В.В. Кузьменко, О.В. Золотухин, А.В. Кузьменко, О.А. Сержанина, Б.В. Семенов, Е.И. Еремин

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ЗОЛАДЕКСОМ КАК МЕТОД РАДИКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы) 

Каф. урологии ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава»; ГУЗ ВОКБ №1 

Резюме. В статье проводится обзор литературы по проблеме андъювантной терапии местно-распространенного рака простаты. На основании проведенных исследований доказано, что в настоящее время только адъювантная терапия Золадексом в комбинации с хирургическим или лучевым лечением достоверно улучшает отдаленные результаты лечения больных.

Ключевые слова: рак простаты, адъювантная терапия, золадекс.  

Рак предстательной железы (РПЖ) — наиболее распространенное онкологическое заболевание у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется более 550 тыс. новых случаев РПЖ, на его долю в структуре онкологической заболеваемости приходится 10,2 %. В США и некоторых странах Европы РПЖ в структуре онкологической заболеваемости занимает 1-е место. В России заболеваемость РПЖ на 2004 г. составила 15,7 на 100 тыс. мужского населения, ежегодный прирост — 63,9 %. В 2004 г. локализованный РПЖ диагностирован у 35,5 % больных, местно-распространенный — у 38,4 %. Несмотря на улучшение методов диагностики и разработку программ, направленных на раннее выявление РПЖ, метастатический РПЖ диагностирован у 22,7 % больных. Стадия процесса не была установлена у 3,4 % больных. Основными методами радикального лечения больных РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ). Главной проблемой лечения местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ (стадии T3a—3bN0—1M0) является увеличение вероятности локорегионарного рецидива или появление отдаленных метастазов. Лимфогенно-диссеминированный РПЖ (N+) сопряжен с высоким риском дальнейшей генерализации процесса после проведенного лечения и требует системных подходов к терапии. Целесообразность хирургического лечения местно-распространенных форм РПЖ остается спорной, так как резко повышается вероятность нерадикального вмешательства и, как следствие, снижаются общая и безрецидивная выживаемость больных. Основной проблемой ЛТ местно-распространенного РПЖ является достаточно высокий процент рецидивов или прогрессирования процесса. Общая 5-летняя выживаемость больных местно-распространенным РПЖ после ЛТ составляет 56—72%, 10-летняя — 32—42%, безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость — 32—60 и 26—54% соответственно. У 5—26% больных локализованным РПЖ после РПЭ определяется метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (ЛУ) при плановом морфологическом исследовании. Безрецидивная 5-летняя выживаемость данного контингента больных не превышает 25—30%. Низкие показатели безрецидивной выживаемости больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ при изолированном применении РПЭ или ЛТ не позволяют говорить о возможности излечения данной группы пациентов. Термин «излечение от рака» внедрен в клиническую практику с 1970-х гг., когда введено понятие 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Если продолжительность жизни больного онкологическим заболеванием от момента установления диагноза и начала терапии сопоставима с показателями средней продолжительности жизни здоровых лиц, то можно условно говорить об излечении больного от рака. Таким образом, достигнув 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, правомочно говорить о радикально проведенном лечении и выздоровлении больного.

К сожалению, возможность достижения высоких показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости существует только на ранних этапах онкологического процесса. При распространенных формах необходим комплексный подход к терапии.

Комбинированное лечение местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ с применением гормональных методов воздействия стало возможным с 1941 г. благодаря работам C. Huggins и соавт., в которых показана зависимость пролиферации нормальных и раковых клеток предстательной железы от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрирована эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ.

Открытие A. Schally и соавт. в 1971 г. антигонадального действия агонистов гонадотропин рилизинг-гормона (ЛГРГ), а также синтез их искусственных аналогов привели к появлению новых возможностей для достижения медикаментозной кастрации у больных РПЖ. Основным показаниием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный РПЖ, однако многие исследователи продемонстрировали возможность применения ЛГРГ-агонистов и при лечении местно-распространенного процесса в комбинации с лучевым или хирургическим лечением. Ряд исследований, проведенных с использованием наиболее известного ЛГРГ-агониста Золадекса (гозерелина), показал его существенные преимущества при применении в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии у больных местно-распространенным или лимфогенно-диссеминированным РПЖ по сравнению с изолированной ЛТ или РПЭ. Так, в исследование E. Messing и соавт., выполненное на базе 36 клиник США, были включены 98 больных лимфогенно-диссеминированным РПЖ, перенесших РПЭ по поводу клинически локализованного процесса. Больным основной группы (n=47) проводили немедленную гормональную терапию (70% получали Золадекс 3,6 мг каждые 4 недели, 27% больным выполнена билатеральная орхэктомия), за пациентами контрольной группы (n=51) осуществляли тщательное динамическое наблюдение и назначали гормональную терапию только после возникновения биохимического или клинического прогрессирования. Группы больных были сопоставимы по основным предоперационным прогностическим факторам (дифференцировка опухоли по шкале Глисона, уровню ПСА и клинической стадии процесса). Динамический контроль проводили каждые 3 мес. на протяжении первого года, затем — каждые 6 мес. Медиана наблюдения составила 11,9 года (9,7—14,5 года). Общая (относительный риск — ОР — 1,84; 95% доверительный интервал — ДИ — 1,01—3,35; p=0,04) ракоспецифическая (ОР 4,09; 95% ДИ 1,76—9,49; p=0,0004) и безрецидивная (ОР 3,42; 95% ДИ 1,96—5,98; p<0,0001) выживаемость больных в группе немедленной гормональной терапии была достоверно выше, чем в контрольной. Так, в основной группе общая выживаемость больных составила 72,4%, а в группе отсроченного лечения — только 49%, опухолево-специфическая выживаемость — 87,2 и 56,9% соответственно. Таким образом, исследование показало явные преимущества немедленной гормональной терапии Золадексом у больных лимфогенно-диссеминированным РПЖ после РПЭ и тазовой лимфаденэктомии по сравнению с отсроченным лечением. В исследовании RTOG 8531 оценена эффективность комбинированного лечения с использованием Золадекса у больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ, которым проводили дистанционную ЛТ (ДЛТ). В основную группу были включены 488 больных, которым проводили комбинированную терапию (ДЛТ + Золадекс). Золадекс назначали на последней неделе облучения. Контрольную группу составили 489 больных, которым проводили только ЛТ. В течение 10 лет наблюдения выживаемость больных в группе адъювантной гормональной терапии Золадексом была достоверно выше, чем в группе получавших изолированную ДЛТ — 49 и 39% соответственно (p=0,002). Частота рецидивов в основной и контрольной группе составила 23 и 38% соответственно (p<0,0001). Ракоспецифическая смертность больных в группе ДЛТ была достоверно выше (22%), чем в группе адъювантной терапии Золадексом (16%; p=0,0052), прогрессирование заболевания и развитие отдаленных метастазов также наблюдалось значительно чаще в контрольной группе (39%), чем в основной (24%; p<0,001). При анализе подгрупп установлено, что у больных с низкодифференцированными опухолями (8—10 баллов по шкале Глисона) общая и ракоспецифическая выживаемость в группе адъювантной терапии Золадексом была значительно лучше, чем у больных с высоко- и умереннодифференцированными опухолями. Таким образом, больные с наличием неблагоприятных прогностических факторов (дифференцировка опухоли по шкале Глиссона 8 и более баллов, уровень ПСА выше 20 нг/мл), которым планируется проведение ДЛТ, должны получать адъювантную терапию Золадексом. При сравнении эффективности адъювантной гормональной терапии Золадексом и изолированной ДЛТ (исследование EORTC) также показаны преимущества комбинированной терапии больных местно-распространенным РПЖ [7].

В исследование были включены 415 больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ и рандомизированы на 2 равные группы. Пациентам основной группы проводили ДЛТ в комбинации с адъювантной гормональной терапией в режиме максимальной андрогенной блокады. Золадекс назначали на 1-й неделе от начала облучения. Контрольную группу составили больные, которым проводилась только ДЛТ. 412 больных оставались доступны наблюдению, средний период которого составил 66 мес (1—126 мес). 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% в группе изолированной ДЛТ и 74% в группе комбинированного лечения (p=0,0001), 5-летняя общая выживаемость — 62 и 78% соответственно (p=0,0002), а ракоспецифическая — 79 и 94% соответственно.

В протоколе RTOG 9202 проведена оценка эффективности неоадъювантной гормональной терапии Золадексом и флутамидом перед ДЛТ и изолированной ДЛТ. В исследование включены 1554 больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ. Больные основной группы получали неоадъювантную терапию Золадексом и флутамидом за 2 мес. до и на протяжении 2 мес. от начала ДЛТ. Больные контрольной группы получали только ДЛТ. Общая выживаемость больных в группе комбинированного лечения была достоверно выше, чем в контрольной группе, однако только у больных с низкодифференцированными опухолями (81,0 и 70,7%; p=0,044). У больных высоко- и умеренно дифференцированными опухолями различия были недостоверны. Таким образом, адъювантная терапия Золадексом показала свое несомненное преимущество при использовании в комбинации с хирургическим или лучевым лечением больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ. Комбинация Золадекса и ДЛТ у больных местно- распространенным РПЖ с неблагоприятными прогностическими факторами (8 и более баллов по шкале Глисона, уровень ПСА выше 20 нг/мл), а также лимфогенно-диссеминированным РПЖ у больных после РПЭ позволяет существенно повысить показатели общей и безрецидивной выживаемости. Адъювантная терапия Золадексом позволяет излечиться большему числу больных распространенными формами РПЖ.

Таким образом, к настоящему времени только адъювантная терапия Золадексом в комбинации с хирургическим или лучевым лечением может достоверно улучшать отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ. Именно поэтому адъювантная терапия Золадексом должна быть рекомендована всем больным местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ как при выполнении РПЭ, так и при лучевом лечении.

Литература

1. Матвеев В.Б. Клиническая онкоурология / В.Б. Матвеев. - М., 2003. – 570 с.

2. Чиссов В.И. Онкологическая заболеваемость в России в 2004 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский. - М., 2005.

3. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma-long-term results of phase III RTOG 85-31 / M.V. Pilepich [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2005. – Vol. 61, N 5. – P. 1285-1290.

4. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update / A.W. Partin [et al.] // JAMA. – 1997. – Vol. 277, N 18. – P. 1445-1451.

5. Frei III.E. Definition of cure for Hodgkin's disease / III.E. Frei, E.A. Gehan // Cancer Res. – 1971. – Vol. 31. – P. 1828-1833.

6. Heidenreich A. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoingradical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis / A. Heidenreich, Z. Varga, R. von Knobloch // J. Urol. – 2003. – Vol. 169, N 3. – P. 1090.

7. Huggins C. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of prostate / C. Huggins, C.V. Hoges // J. Urol. – 2002. – Vol. 168, N 1. – P. 9-12.

8. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with nodepositive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy / E.M. Messing [et al.] // Lancet Oncol. – 2006. – Vol. 7, N 6. – P. 472-479.

9. Indications of the association of radiotherapy and hormonal treatment in prostate cancer / M. Bolla [et al.] // Cancer Radiother. – 2005. – Vol. 9, N 6-7. – P. 394-398. Messing E.M. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? / E.M. Messing // J. Urol. – 2003. – Vol. 170, N 5. – P. 1955-1956.