Подбор кандидатов с раком простаты на фокальную терапию
Samir S. Taneja, M.D.,1 and Malcolm Mason, M.D., FRCP, FRCR2
Тезис
Фокальная терапия развивается как потенциальный метод лечения мужчин с локализованным раком простаты, так как она является золотой серединой между неопределенностью тактики активного наблюдения и потенциальным снижением качества жизни, наблюдаемым при радикальном лечении. Подбор кандидатов остается главным вызовом применению фокальной терапии в клинической практике. В то время как потенциально фокальная терапия широко применима, имеется общий консенсус о том, что первые попытки введения ее протоколов в практику должны быть ограничены пациентами с опухолями низкого - среднего риска, тем самым ограничивая вероятность ранней системной неудачи. Подбор кандидатов в первую очередь зависит от цели фокальной терапии. Применение фокальной терапии с курабельной целью ограничено небольшим количеством мужчин с изолированным, унифокальным или унилатеральным раком низкого риска. Мужчинам, которым необходим местный контроль – и возможное удлинение естественного течения заболевания – применяется стратегия картирования, которая позволит определить доминантный фокус рака и исключить черты высокой степени злокачественности. Такие методы, как традиционная биопсия под ТРУЗИ контролем, трансперинеальная сатурационная биопсия и МРТ простаты имеют свои относительные преимущества и недостатки. Хотя, в конечном счете, ограничения биопсии преодолеваются через комбинацию трансректальной биопсии и изображения, в настоящее время недостатки традиционных методов визуализации делают признанным тот факт, что большинству мужчин перед включением в протокол фокальной терапии необходимо выполнять трансперинеальную сатурационную биопсию.
Введение
В связи с повышением скрининга рака простаты за последние 20 лет наблюдалась сильная миграция его стадии в сторону снижения. Это привело к рутинной диагностике рака простаты на очень ранних стадиях. С введением его скрининга в более молодом возрасте и снижением порога уровня простат-специфического антигена (ПСА), являющегося показанием к биопсии, росло бремя на систему здравоохранения, параллельно с числом мужчин, которым выполнялось радикальное лечение этого заболевания. Из-за большой стоимости лечения, а также потому, что оно оказывает значительное влияние на качество жизни, связанное со здоровьем и не всегда увеличивает продолжительность жизни, практика агрессивного скрининга и лечения рака простаты в последние годы подвергается большой критике. Таким образом, основной из задач урологов, с которой они столкнутся в ближайшие десятилетия, будет снижение перелечивания рака простаты, и в то же время поддерживание снижения смертности от него, наблюдаемого в течение последних 20 лет.
Фокальная терапия развивается как потенциальная парадигма лечения для мужчин с локализованным раком простаты, так как она является золотой серединой между неопределенностью тактики активного наблюдения и потенциальным снижением качества жизни, наблюдаемым при радикальном лечении (1-3). Хотя фокальная терапия остается исследовательским подходом, усовершенствования техники визуализации и биопсии, наряду с миграцией в сторону снижения стадии рака предлагают реальную возможность ее введения в клиническую практику. Подбор кандидатов остается главным вопросом при применении фокальной терапии.
При подборе кандидатов на фокальную аблативную терапию урологи должны в первую очередь учитывать цели терапии. На основании этого можно использовать соответствующий метод стратификации риска и картирования рака. На основании же стратегии картирования затем подбирается метод лечения.
Цели терапии
В своей первоначальной форме фокальная терапия предполагает возможность селективно разрушать фокусы рака простаты, в то же время оставляя неповрежденной нормальную ткань железы. Фундаментальной целью такого подхода является снижение побочных эффектов со стороны половой и мочевыводящей систем, которые часто встречаются после радикальной терапии. Такая стратегия лежит полностью на возможности с большой точностью определить локализацию рака. Чем лучше способность картирования, тем более фокальной может быть терапия. Теоретически, прецизионное разрушение опухоли требует наведения с помощью методов визуализации (4) или определения точной локализации опухоли при трансперинеальной шаблонной биопсии с картированием.
Альтернативно, фокальная терапия может рассматриваться как метод контроля рака, в этом случае целью терапии является удлинение естественного течения опухоли, что позволило бы избежать радикальной терапии (5). При этом фокальная терапия становится дополнением к тактике активного наблюдения. Путем разрушения доминантного очага рака хирург может продлить допустимый период наблюдения, минимизировать необходимость выполнения частых биопсий и позволить пациенту избавиться от нервозности наблюдения в отсутствии лечения. Применяя этот стандарт, большинство мужчин с раком низкого риска, которые направляются на тактику активного наблюдения, становятся кандидатами на фокальную терапию. Критичным при такой цели является способность определить и картировать локализацию доминантного фокуса.
Наконец, фокальная терапия может рассматриваться как компонент мультимодального подхода для пациентов с раком высокого риска. В отношении этого имеются ограниченные данные. Принимая во внимание, что одномодальная радикальная терапия редко является курабельной у пациентов с раком высокого риска, может быть желательным избежать травматичности радикальной терапии путем использования альтернативных методов локального контроля.
Среди мужчин, у которых рак локализован в регионе простаты, для его эрадикации необходимо разрушить большие участки железы. Вероятно, что у мужчин, которым диагноз и локализация опухоли устанавливаются на трансректальной биопсии, необходимо применять стратегию унилатеральной аблации. Если расширить цель для включения всех мужчин с локализованным раком, то разрушение практически всей железы, с сохранением заднелатерального участка на одной стороне, может удовлетворить целям фокальной терапии и не нарушить эректильную функцию за счет сохранения одного нервно-сосудистого пучка. Некоторые авторы называют эту субтотальную стратегию «собачья нога» (6). Для отличия целей и методов фокальной терапии мы разработали номенклатуру Нью-йоркского университета, которая позволяет различать цели лечения: терапия с аблацией образования; гемиаблативная терапия; или субтотальная аблативная терапия. Способы направления терапии сильно зависят от ее целей и методов картирования (3).
Доступность кандидатов среди современной когорты
Как часто встречается фокальный рак?
Среди врачей, рассматривающих фокальную терапию как парадигму лечения, местом противоречия остается критическое решение – излечить или контролировать рак. Это может, в конце концов, отражать дихотомию мнения, так как обе стратегии являются разумными.
Если рассматривать фокальную терапию для излечения, важно определить число мужчин, которые могут быть квалифицированы для такого подхода. Идеальными для излечения могут быть пациенты с ограниченным фокальным раком небольшого размера. В современных когортах это, возможно, лучше всего определяется при выявлении мужчин с унилатеральным раком. Некоторые авторы оценивали распространенность истинного гистологического унилатерального рака на основании исследования материала после радикальной простатэктомии (7,8). Среди современных когорт пациентов, которым выполняются операции, от 20% до 21,3% мужчин имеют унилатеральный рак на окончательном патологическом исследовании (7,8). При дальнейшем разделении, у 60,1% из них рак небольшого размера, который занимает <5% препарата. Если ограничить подбор только пациентами с унилатеральным раком низкого риска (<10% поражения опухолью, сумма баллов по Глисону 6 и уровень ПСА <10 нг/мл), то из тех, кому выполняется радикальная простатэктомия, подходящими будут только 11,1% пациентов(8). При оценке 261 мужчины из базы данных SEARCH с унилатеральным раком, определенным на биопсии простаты, у 35,1% был обнаружен унилатеральный рак, что предполагает отбор на основании клинических факторов риска (9). Сообщается о встречаемости унифокального рака в препаратах после радикальной простатэктомии, равной 13-17% (10, 11). Ясно, что на этот показатель оказывают влияние исходные характеристики популяции, в которой проводится скрининг.
Дальнейший анализ мужчин с билатеральным раком позволяет предположить, что у значительного числа, особенно в когорте низкого риска, имеется унилатеральный доминантный рак. Растут доказательства того, что доминантный фокус рака или индексное образование, может быть наиболее важным при прогнозировании естественного течения и терапевтических исходов заболевания (5, 12). Ohori and associates (13) исследовали распространение и локализацию рака в современных материалах после радикальной простатэктомии и обнаружили, что 80% общего объема опухоли растет из доминантного фокуса (2) и что экстракапсулярное распространение, если присутствует, в 92% случаев также возникает из доминантного фокуса. Также, сумма баллов по Глисону во вторичных фокусах редко была выше, чем в первичном, или индексном образовании. Среди мужчин с клиническими характеристиками низкого риска, экстракапсулярное распространение отмечается только в 1% случаев.
Среди тех образований, которые рассматриваются как вторичные к индексному, большинство показывает характеристики низкого риска. Villers и коллеги (14) обнаружили, что 80% вторичных раков размером менее 0,5 см3, в то время как Ruskstalis и коллеги (15) сообщали, что средний размер вторичных раков был 0,3 см3 и предположили, что у 79% мужчин будет незначимый остаточный рак в случае аблации индексной опухоли.
Концептуальная парадигма фокальной терапии, направленная на индексное образование или доминантный фокус, возможно, также подтверждается последними наблюдениями, что среди мужчин с метастатическим раком простаты, все метастатические очаги обычно генотипически происходят из одного клона клеток (12). В то время как нет прямых доказательств того, что клональная популяция на самом деле образуется в индексном опухолевом образовании, это наблюдение значительно указывает на потенциальную эффективность фокальной терапии, преимущественно направленной на доминантный фокус рака. Ранее другие авторы показывали метастатическое поражение лимфатических узлов из не доминантного фокуса (доминантным назывался фокус наибольшего размера) (16, 17). Основным остающимся ограничением подхода фокальной терапии является достоверность определения (18) доминантного фокуса при биопсии или изображении.
Нужно ли ограничивать применение фокальной терапии только мужчинами с раком простаты низкого риска?
Решение лечить пациентов с опухолью высокого или низкого риска с применением фокальной терапии, в конечном счете, философское. Недавно было предположено, что мужчины с раком промежуточного или даже высокого риска с ранней стадией заболевания могут быть подходящими кандидатами для фокальной аблации. В то время как мужчины с характеристиками опухоли высокого риска могут быть адекватно пролечены фокальной аблацией, при таком подходе абсолютным условием является наличие прецизионного метода для определения ранней стадии, рака, ограниченного пределами органа, также как и возможность очень точного картирования простаты. Среди мужчин с раком низкого риска неэффективность первичной фокальной терапии означает, скорее всего, необходимость в повторном лечении. Среди мужчин же с высоким раком высокого риска безуспешность первичного лечения может привести к закрытию временного промежутка для успешной терапии. Таким образом, большинство специалистов в настоящее время рекомендуют подход ограничения применения фокальной терапии только у пациентов с характеристиками рака низкого и промежуточного риска, до тех пор, пока не будет проверена локальная эффективность терапии. Неясно, является ли фокальность адекватной суррогатной мерой риска. Taren и коллеги (19) оценивали исходы у мужчин, которым была выполнена радикальная простатэктомия, в зависимости от фокальности во время патологического исследования. В целом, мужчины с истинным унилатеральным раком имели более низкие показатели экстракапсулярного распространения и более низкую среднюю сумму баллов по Глисону, чем те, у кого был билатеральный рак. Также, у 8,3% мужчин с унилатеральным раком развился биохимический рецидив, по сравнению с 16,7% пациентов с билатеральным раком, при среднем периоде наблюдения 36 месяцев. При анализе только пациентов с характеристиками рака низкого риска не было выявлено различий в результатах патологического исследования или онкологических результатах между мужчинами с унилатеральным или билатеральным раком, что позволяет предположить, что риск рака, возможно, не зависит от фокальности.
Стратификация риска на основании результатов биопсии и клинических характеристик
Предполагая, что отбор на фокальную терапию должен быть ограничен пациентами с раком низкого риска, при его стратификации необходимо учитывать долечебные клинические параметры, включая клиническую стадию (TNM), уровень ПСА и степень злокачественности по Глисону (20), так же, как для всех мужчин, которые рассматриваются на терапию по поводу локализованного рака простаты. Например, используя критерии National Comprehensive Cancer Networks, пациенты с локализованным процессом могут быть классифицированы в группу низкого, промежуточного, высокого или очень высокого риска (21). Используя систему D’Amico, пациентов классифицируют в группы низкого, среднего и высокого риска (20). Такое же разделение может быть выведено из номограмм Kattan (22).
Существует общее мнение, что пациенты с клинической стадией Т1с-Т2а в сочетании с уровнем ПСА ≤10 нг/мл и суммой баллов по Глисону <6 составляют группу низкого риска и для целей данной дискуссии, это, вероятно, наиболее значимая группа пациентов, рассматриваемых на фокальную терапию. Пациенты с суммой баллов по Глисону 7, уровнем ПСА от 10 до ≤20 нг/мл или клинической стадией Т2b составляют группу промежуточного риска. Пациенты с суммой баллов по Глисону ≥8 или клинической стадией ≥Т2с, или с уровнем ПСА ≥20 нг/мл составляют группу высокого риска или, для более поздних случаев, группу очень высокого риска. Неясно влияние потенциального несоответствия между степенью злокачественности опухоли, определяемой на биопсии простаты, по сравнению с препаратами после радикальной простатэктомии; это дополнительно обсуждается в других источниках, однако, по крайней мере, имеются некоторые данные, позволяющие предположить, что степень злокачественности, определенная на биопсии, является хорошим показателем риска (23).
В целом, эти классификации подходят для пациентов, которые рассматриваются на фокальную терапию, и они по определению будут различаться для унилатерального и билатерального рака. Они более ограничены в детализированном анатомическом описании рака в пределах категории риска; например, пациент с непальпируемым, унилатеральным, но мультифокальным раком может попасть в ту же категория риска, что и пациент с одним небольшим фокусом. Это может происходить из-за включения по-разному описанной информации по биопсии, например число точек для биопсии, % пораженных раком биопсийных столбиков или максимальная протяженность рака в биоптате (24). Пациенты с более распространенным раком в простате, на основании отношения объема/распространение, обнаруженного в биоптате, как правило, попадают в группу более высокого риска; однако не все данные поддерживают это утверждение (25). Есть также некоторые другие характеристики, которые могут оказывать влияние, но они не учитываются при стандартной стратификации, основанной на клинической стадии Т/степени злокачественности/уровне ПСА. Например, скорость нарастания ПСА может определить пациентов с более высоким риском диссеминации опухоли и неэффективности лечения, по крайней мере, в контексте радикальной лучевой терапии (26). Другая характеристика, которая получает все большее признание, это присутствие в биоптате самого высокого паттерна по Глисону (высокая степень злокачественности), но это будет, по крайней мере, частично относиться к объему рака, потому что такой паттерн не будет заметен в небольших по размеру фокусах опухоли (27, 28). В будущем, при исследовании биоптатов будет практически точно применяться более сложная молекулярная биологическая стратификация, что поможет далее определять риск и/или определять индексное образование; наилучшим примером этого может быть использование флюоресцентной in situ гибридизации для выявления и определения молекулярного подтипа перестановки ETS гена (29), хотя еще не совсем ясно, влияет ли этот параметр на клинический исход у всех пациентов (30).
Адекватность традиционной биопсии в прогнозировании фокальности опухоли
Трансректальная биопсия
Надлежащий подбор кандидатов на фокальную аблативную терапию сильно зависит от прогнозирования риска по результатам биопсии, от фокальности опухоли и ее распространенности. Для этих целей традиционная трансректальная биопсия простаты имеет различную эффективность. В обзоре 289 пациентов, которым выполнялась, по крайней мере, биопсия из 6 точек, Gregori и коллеги (31) обнаружили, что переоценка степени злокачественности происходит в 40%, а недооценка – по крайней мере, в 15% случаях. Биопсия из 6 точек имеет частоту ложноотрицательных результатов около 30% (32). Даже при увеличении числа точек для биопсии до 10-12 с забором дополнительной ткани с латеральных и апикальных областей, имеется значительная переоценка при сравнении с окончательным препаратом после радикальной простатэктомии (33, 34).
Многие авторы используют унилатеральную опухоль, определенную при патологическом исследовании, как суррогат для унифокального рака при определении эффективности трансректальной биопсии в прогнозировании локализации опухоли. Scales
и коллеги (9) недавно провели такое исследование, оценив 261 пациента из базы данных SEARCH с клинической стадией Т1с и суммой баллов по Глисону 6. Они обнаружили, что положительная прогностическая ценность унилатеральной биопсии только 35% при сравнении с окончательным препаратом после радикальной простатэктомии. Другие авторы сообщали о схожих результатах (35, 36). Tareen и коллеги (36, 37) получили такие же результаты при оценке 590 мужчин с унилатеральным раком на биопсии. Только у 26% пациентов был выявлен истинный унифокальный рак при окончательном патологическом исследовании после радикальной простатэктомии (36, 37). При дальнейшей стратификации на характеристики низкого риска (уровень ПСА <10 н/мл, клиническая стадия Т1с, сумма баллов по Глисону <7) никакие клинические характеристики не повысили точность определения унилатерального рака.
Grossklaus и коллеги (38) обследовали 135 пациентов, которым была выполнена радикальная простатэктомия, и сравнивали пациентов, у которых была биопсия из 6 или меньшего числа точек с теми, у которых было более 6 точек. При этом они не обнаружили различий при прогнозировании патологической стадии или латеральности опухоли. В серии Tareen and Colleagues (36) положительная прогностическая ценность определения унилатерального рака не повышалась при увеличении числа точек для биопсии.
Трансперинеальная сатурационная биопсия
Давно признано расхождение между данными гистопатологического исследования после трансректальной биопсии и радикальной простатэктомии. В то время как это является фактором, о котором необходимо помнить при планировании терапии всей железы, это расхождение имеет гораздо большее значение в контексте фокальной терапии, особенно если данный подход основывается на предположении, что одна сторона простаты свободна от рака. Главным образом, поэтому шаблонную биопсию рекомендуют выполнять как «прелюдию» перед фокальной терапией. Тем не менее, трансперинеальная биопсия развивалась в ответ на другую проблему, а именно – пациенты, у которых было подозрение на рак высокого риска и у которых были постоянно отрицательные результаты традиционной трансректальной биопсии под ТРУЗИ контролем. Показано, что у таких пациентов «сатурационная» биопсия имеет значительно более высокую ценность в определении положительных гистологических признаков рака простаты (39). Этот подход, тем не менее, не является простым для пациента, и он в некоторых случаях требует значительной седации; приблизительно у 10% пациентов после процедуры развивается острая задержка мочи. Выполнение таких биопсий под общим наркозом и с применением перинеального шаблона, который уже был усовершенствован для применения при брахитерапии, может добавить ценную анатомическую информацию; большинство проведенных исследований, опять же, оценивали пациентов высокого риска с отрицательными результатами предыдущих биопсий (40, 41). Показано, что этот подход безопасный, хотя у некоторых пациентов, по-прежнему, осложнением является острая задержка мочи (42, 43).
С момента первого описания этой процедуры ее применяли во многих центрах по всему миру, с использованием одинаковой или слегка модифицированной техники, преимущественно для определения рака простаты у мужчин с отрицательными результатами биопсии (44-47). Scattoni and colleagues провели обзор литературы по расширенной и сатурационной биопсии (48). Показатели определения рака простаты у пациентов высокого риска варьировали от 13% до 41%; в большинстве исследований рак выявляли приблизительно у одной трети пациентов. Это был лишь небольшой сдвиг в философии, рассматривающей шаблонную биопсию как метод для подбора соответствующих пациентов на фокальную терапию и, казалось, что он идеально для этого подходил (49, 50). Шаблонная биопсия хорошо проводится для повышения стадии/степени злокачественности. В серии из 180 пациентов с унилатеральным раком, выявленным на трансректальной биопсии, у 61% был обнаружен билатеральный рак, у 22,7% сумма баллов по Глисону была повышена до 7 и более, в то время как у 20% были отрицательные результаты биопсии (51). Для целей будущих исследований техника шаблонной биопсии с картированием должна рассматриваться как золотой стандарт, в том, что он будет давать максимально возможную информацию о распространенности рака и степени злокачественности, однако, возможно, это станет непременным условием, если фокальная терапия станет широко применяться в клинической практике?
Альтернативные стратегии биопсии
Могут ли быть другие технологические разработки в области методики сатурационной биопсии? Две такие возможности заслуживают упоминания; первая – это система TargetScan (Envisioneering Medical Technologies, Сент Луис, Миссури), которая использует фиксированный трансректальный ультразвуковой датчик, обеспечивающий точное пространственное определение локализации во время трансректальной биопсии; эта система подходит для протокола расширенной или сатурационной биопсии. При оценке 140 пациентов, которым выполнялась биопсия с помощью TargetScan и которым впоследствии была выполнена радикальная простатэктомия, конкордантность между двумя исследованиями была около 52%, с переоценкой и недооценкой распространения и степени злокачественности 9% и 35%, соответственно (52). Вторая система – это использование МРТ и робот-ассистированное расположение иглы (для биопсии или для введения зерен для брахитерапии). Она, хотя в настоящее время и нуждается в дальнейшем усовершенствовании, может быть подходом, который позволяет более сложную интеграцию биопсии с картированием и изображения (53).
Роль изображения в прогнозировании фокальности/ определении локализации опухоли
Требования для идеального метода визуализации для фокальной терапии будут отличаться для доброкачественных и злокачественных образований; точное определение распространенности рака простаты, особенно, разграничение между унилатеральной или билатеральной опухолью; и определение индексного образования.
Ясно, что трансректальное ультразвуковое исследование не подходит для решения этих задач и, кажется, что его точность не улучшается при использовании режима допплеровского усиления (54). Новый метод ультразвуковой эластографии может предложить потенциальную модификацию. Неудивительно, что вышеперечисленные требования не могут быть полностью удовлетворены современными методами визуализации, и кажется, что в каждом случае общая клиническая оценка пациента для фокальной терапии будет основываться на комбинации различных методов визуализации в сочетании с данными, полученными при биопсии. Действительно, сообщается, что комбинация расширенной биопсии и прицельной биопсии, проводимой при наведении традиционной и функциональной МРТ, повышает показатели определения рака (55). Традиционная МРТ сильно развилась в последние 10 лет, и нынешние технологии позволяют определять большой процент раков простаты, особенно с возможностями, появляющимися при использовании эндоректальных катушек или при применении более мощных аппаратов с магнитом 3Т. Польза МРТ в определении и описании характеристик рака простаты была рассмотрена Kirkham and colleagues (56). Чувствительность сильно варьировала в соответствии с объемом опухоли, но она оставалась в пределах 37% и 96%. Последовательность без Т2 усиления может быть наименее чувствительной и специфичной, и хотя некоторые исследования с применением МРТ, усиленной гадолинием, предполагают хорошую корреляцию с результатами гистопатологического исследования (57), другие авторы полагают, что последовательность со статическим вращением с задержкой не приводит к улучшению результатов (56). Специфичность ограничивается изменениями после биопсии, доброкачественной гиперплазией простаты и простатитом; каждое из этих состояний может имитировать рак. МРТ может быть менее надежной в определении опухолей переходной зоны, чем опухолей периферической. Большая чувствительность может быть получена при использовании функциональных изображений, или с применением динамического контрастирования (58, 59), или с применением МР-спектроскопии (60, 61). Последний метод основан на более высокой концентрации холина и меньшей концентрации цитрата в раке простаты, по сравнению с доброкачественной тканью. Недавно было опубликовано более полное описание этих различных методов МРТ (62). Позитронно-эмисионная томография (ПЭТ) также находится под интенсивным изучением (18). ПЭТ на основе флюдеоксиглюкозы дала разочаровывающие результаты, но ПЭТ с 11C-Холином, основанная на биохимических характеристиках рака простаты, описанных выше, по общему мнению, является многообещающей. Сообщается об обнадеживающей корреляции между 11C-Холин ПЭТ и данными гистопатологического исследования после радикальной простатэктомии (63, 64) с порогом определения около 5 мм (65). Тем не менее, точное определение или описание характеристик меньших по размеру образований остается проблемой, хотя порог 3 мм может обеспечивать МРТ с динамическим контрастированием( 66); комбинация традиционной и функциональной МРТ с применением и диффузионного контрастирования и МР-спектроскопии, возможно, является оптимальной методикой, доступной в настоящее время (67-69). Однако существуют большие возможности для дальнейших исследований, так как еще не проводились крупномасштабные, официальные, проспективные, сравнительные исследования одних этих методов или их комбинации. В дополнение, методика диффузионной МРТ и потенциальной использование более сильных магнитов мощностью до 7Т также еще не были исследованы ни отдельно, ни в сочетании с традиционными методами. Имеются также сложности в стандартизации техники таких методов как ПЭТ, и это делает затруднительным сравнение между различными исследованиями или даже различными центрами.
В отношении использования изображения в подборе и оценке пациентов для фокальной терапии, в настоящее время сложно сделать строгие рекомендации. Тем не менее, получение максимально возможной пользы в нынешних и будущих исследованиях по фокальной терапии, кажется невозможным без детализированного компонента визуализации в этих исследованиях, в идеале, оценивающих пациентов с помощью мультимодальной методики – например, традиционная МРТ в режиме Т2 усиления, МРТ с динамическим контрастированием, МР-спектроскопия и 11С-Холин ПЭТ. В дополнение, необходимо продолжать исследования по методам визуализации в сочетании с выполнением радикальной простатэктомии, добавляя к традиционному гистопатологическому исследованию молекулярный биологический профиль (например, перестановки гена ERG). Наконец, имеется огромный потенциал для развития новых лигандов для ПЭТ и в будущем необходимо активно продолжать их изучение.
Рекомендации по подбору кандидатов на фокальную терапию
Из-за нынешних ограничений традиционной биопсии и методов визуализации в точном картировании всех фокусов рака простаты, подбор кандидатов на фокальную терапию сильно зависит от целей терапии и философии лечащего врача в использовании подходов фокальной терапии. Общим для большинства философий лечения является утверждение, что на, данный момент, лучше всего ограничивать применение фокальной аблативной терапии только пациентам с раком низкого риска. В то время как улучшение техники картирования может позволить точный подбор мужчин с ранним локализованным раком промежуточного или среднего риска, в настоящее время включение таких пациентов будет связано с риском ранней неэффективности лечения, что делает сложной интерпретацию терапевтической эффективности.
По существу, включение мужчин с раком низкого риска, определенным по традиционным критериям, делает максимальным шанс включения мужчины с раком, ограниченным пределами органа и низким риском раннего развития метастазов.
Так как раку простаты присуще мультифокальное развитие, ограничение применения фокальной терапии мужчинам с унифокальным или унилатеральным раком представляет собой уникальную проблему. Во-первых, точный подбор мужчин с истинным унифокальным раком, вероятно, находится за пределами возможностей традиционных методов визуализации или современной трансректальной биопсии. По существу, трансперинеальная шаблонная биопсия, обычно с применением 5-мм сатурационной техники, представляет собой обязательный золотой стандарт для подбора кандидатов для этого терапевтического подхода. Во-вторых, так как мужчины с истинным унилатеральным раком низкого риска представляют собой только 11% пациентов, которым проводится лечение, то относительно немного мужчин, среди которых проводится скрининг, будут направляться на фокальную терапию. Попытки выявить таких пациентов потребуют больших затрат и большого числа инвазивных процедур.
Если планировать фокальную терапию как способ изменения естественного течения рака простаты путем разрушения индексного фокуса рака, цели подбора кандидатов становятся другими. У мужчин с раком низкого и промежуточного риска комбинация МРТ с динамическим контрастированием, диффузионной МРТ и традиционной биопсии могут обеспечить адекватный способ определения локализации доминантного фокуса, в то время как повышение числа точек для биопсии или повторные биопсии могут обеспечить адекватный способ ограничения риска недооценки стадии. В этом случае образования, определяемые на изображении, могут быть наиболее соответствующими, так как можно будет провести их аблацию под контролем изображения, тем самым минимизируя область простаты, которую необходимо разрушать.
В рамках концепции валидации аблация индексного рака может позволить нам разрабатывать способы картирования опухоли без обширной трансперинеальной биопсии – или даже без биопсии вообще. Так как фокальная аблативная терапия должна быть минимально инвазивной, обязательным условием остается то, что при улучшении методов визуализации и диагностики будет снижаться необходимость в проведении инвазивной биопсии, и будут определяться новые методы мониторинга эффективности лечения.
Список литературы
1. Ahmed HU, Pendse D, Illing R, et al. Will focal therapy become a standard of care for men with localized prostate cancer? Nat Clin Pract Oncol 2007;4:632–642.
2. Eggener SE, Scardino PT, Carroll PR, et al. Focal therapy for localized prostate cancer: A critical appraisal of rationale and modalities. J Urol 2007;178:2260–2267.
3. Taneja SS, Tareen B. Targeting prostate cancer for focal destruction: Can we find it? Cancer 2008;113:1500–1501.
4. Lindner U, Weersink RA, Haider MA, et al. Image guided photothermal focal therapy for localized prostate cancer: Phase I trial. J Urol 2009;182:1371–1377.
5. Ahmed HU. The index lesion and the origin of prostate cancer. N Engl J Med 2009;361:1704–1706.
6. Ward JF, Nakanishi H, Pisters L, et al. Cancer ablation with regional templates applied to prostatectomy specimens from men who were eligible for focal therapy. BJU Int 2009;104: 490–497.
7. Mouraviev V, Mayes JM, Sun L, et al. Prostate cancer laterality as a rationale of focal ablative therapy for the treatment of clinically localized prostate cancer. Cancer 2007; 110:906–910.
8. Tareen B, Sankin A, Godoy G, et al. Appropriate candidates for hemiablative focal therapy are infrequently encountered among men selected for radical prostatectomy in contemporary cohort. Urology 2009;73:351–355.
9. Scales CD Jr, Presti JC Jr, Kane CJ, et al. Predicting unilateral prostate cancer based on biopsy features: Implications for focal ablative therapy—results from the SEARCH database. J Urol 2007;178:1249–1252.
10. Wise AM, Stamey TA, McNeal JE, Clayton JL. Morphologic and clinical significance of multifocal prostate cancers in radical prostatectomy specimens. Urology 2002;60:264–269.
11. Arora R, Koch MO, Eble JN, et al. Heterogeneity of Gleason grade in multifocal adenocarcinoma of the prostate. Cancer 2004;100:2362–2366.
12. Liu W, Laitinen S, Khan S, et al. Copy number analysis indicates monoclonal origin of lethal metastatic prostate cancer.
Nat Med 2009;15:559–565.
13. Ohori M, Eastham JA, Koh H, et al. Is focal therapy reasonable in patients with early stage prostate cancer (CaP)— an analysis of radical prostatectomy (RP) specimens. J Urol 2006;175(suppl). Abstract 1574.
14. Villers A, McNeal JE, Freiha FS, Stamey TA. Multiple cancers in the prostate. Morphologic features of clinically recognized versus incidental tumors. Cancer 1992;70:2313–2318.
15. Rukstalis DB, Goldknopf JL, Crowley EM, Garcia FU. Prostate cryoablation: A scientific rationale for future modifications. Urology 2002;60(suppl 1):19–25.
16. Gburek BM, Kollmorgen TA, Qian J, et al. Chromosomal anomalies in stage D1 prostate adenocarcinoma primary tumors and lymph node metastases detected by fluorescence in situ hybridization. J Urol 1997;157:223–227.
17. Qian J, Jenkins RB, Bostwick DG. Detection of chromosomal anomalies and c-myc gene amplification in the cribriform pattern of prostatic intraepithelial neoplasia and carcinoma by fluorescence in situ hybridization. Mod Pathol 1997;10: 1113–1119.
18. Ahmed HU, Emberton M. Re: Focal therapy for localized prostate cancer: A critical appraisal of rationale and modalities. J Urol 2008;180:780–783.
19. Tareen B, Godoy G, Sankin A, et al. Laterality alone should not drive selection of candidates for hemi-ablative focal therapy. J Urol 2009;181:1082–1090.
20. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280:969– 974.
21. Scherr D, Swindle PW, Scardino PT. National Comprehensive Cancer Network guidelines for the management of prostate cancer. Urology 2003;61(suppl 1):14–24.
22. Kattan MW, Eastham JA, Wheeler TM, et al. Counseling men with prostate cancer: A nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors J Urol 2003;170:1792–1797.
23. Fitzsimons NJ, Presti JC Jr, Kane CJ, et al. Is biopsy Gleason score independently associated with biochemical progression following radical prostatectomy after adjusting for pathological Gleason score? J Urol 2006;176:2453–2458.
24. Greene KL, Elkin EP, Karapetian A, et al. Prostate biopsy tumor extent but not location predicts recurrence after radical prostatectomy: Results from CaPSURE. J Urol 2006;175: 125–129.
25. Rice KR, Furusato B, Chen Y, et al. Clinicopathological behavior of single focus prostate adenocarcinoma. J Urol 2009;182:2689–2694.
26. D’Amico AV, Renshaw AA, Sussman B, Chen MH. Pretreatment PSA velocity and risk of death from prostate cancer following external beam radiation therapy. JAMA 2005;294:440–447.
27. Harnden P, Shelley MD, Coles B, et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8:411–419.
28. Patel AA, Chen MH, Renshaw AA, D’Amico AV. PSA failure following definitive treatment of prostate cancer having biopsy Gleason score 7 with tertiary grade 5. JAMA 2007;298:1533–1538.
29. Mehra R, Han B, Tomlins SA, et al. Heterogeneity of TMPRSS2 gene rearrangements in multifocal prostate adenocarcinoma: Molecular evidence for an independent group of diseases. Cancer Res 2007;67:7991–7995.
30. Gopalan A, Leversha MA, Satagopan JM, et al. TMPRSS2- ERG gene fusion is not associated with outcome in patients treated by prostatectomy. Cancer Res 2009;69:1400–1406.
31. Gregori A, Vieweg J, Dahm P, Paulson DF. Comparison of ultrasound-guided biopsies and prostatectomy specimens: Predictive accuracy of Gleason score and tumor site. Urol Int 2001;66:66–71.
32. Applewhite JC, Matlaga BR, McCullough DL. Results of the 5 region prostate biopsy method: The repeat biopsy population. J Urol 2002;168:500–503.
33. Walz J, Graefen M, Chun FK, et al. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol 2006;50:498–505.
34. Keetch DW, Catalona WJ, Smith DS. Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1994;151:1571–1574.
35. Tsivian M, Kimura M, Sun L, et al. Predicting unilateral prostate cancer on routine diagnostic biopsy: Sextant vs extended. BJU Int 2009 Oct 10. Epub ahead of print.
36. Tareen B, Godoy G, Sankin A, et al. Can contemporary transrectal prostate biopsy accurately select candidates for hemi-ablative focal therapy of prostate cancer? BJU Int 2009;104:195–199.
37. Tareen B, Godoy G, Sankin A, et al. Can biopsy characteristics be used to select men with prostate cancer for focal therapy? Br J Urol 2009;104:195–199.
38. Grossklaus DJ, Coffey CS, Shappell SB, et al. Prediction of tumour volume and pathological stage in radical prostatectomy specimens is not improved by taking more prostate needle-biopsy cores. BJU Int 2001;88:722–726.
39. Borboroglu PG, Comer SW, Riffenburgh RH, Amling CL. Extensive repeat transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies. J Urol 2000;163:158–162.
40. Igel TC, Knight MK, Young PR, et al. Systematic transperineal ultrasound guided template biopsy of the prostate in patients at high risk. J Urol 2001;165:1575–1579.
41. Pinkstaff DM, Igel TC, Petrou SP, et al. Systematic transperineal ultrasound-guided template biopsy of the prostate: Three-year experience. Urology 2005;65:735–739.
42. Buskirk SJ, Pinkstaff DM, Petrou SP, et al. Acute urinary retention after transperineal template-guided prostate biopsy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:1360–1366.
43. Merrick GS, Taubenslag W, Andreini H, et al. The morbidity of transperineal template-guided prostate mapping biopsy. BJU Int 2008;101:1524–1529
.
44. Bott SR, Henderson A, Halls JE, et al. Extensive transperineal template biopsies of prostate: Modified technique and results. Urology 2006;68:1037–1041.
45. Li H, Yan W, Zhou Y, et al. Transperineal ultrasound-guided saturation biopsies using 11-region template of prostate: Report of 303 cases. Urology 2007;70:1157–1161.
46. Moran BJ, Braccioforte MH, Conterato DJ. Re-biopsy of the prostate using a stereotactic transperineal technique. J Urol 2006;176:1376–1381.
47. Satoh T, Matsumoto K, Fujita T, et al. Cancer core distribution in patients diagnosed by extended transperineal prostate biopsy. Urology 2005;66:114–118.
48. Scattoni V, Zlotta A, Montironi R, et al. Extended and saturation prostatic biopsy in the diagnosis and characterization of prostate cancer: A critical analysis of the literature. Eur Urol 2007;52:1309–1322.
49. Barzell WE, Melamed MR. Appropriate patient selection in the focal treatment of prostate cancer: The role of transperineal 3-dimensional pathologic mapping of the prostate—a 4-year experience. Urology 2007;70(suppl 6): 27–35.
50. Crawford ED, Wilson SS, Torkko KC, et al. Clinical staging of prostate cancer: A computer-simulated study of transperineal prostate biopsy. BJU Int 2005;96:999–1004.
51. Onik G, Miessau M, Bostwick DG. Three-dimensional prostate mapping biopsy has a potentially significant impact on prostate cancer management. J Clin Oncol 2009;27:4321– 4326.
840 TANEJA AND MASON
52. Megwalu II, Ferguson GG, Wei JT, et al. Evaluation of a novel precision template-guided biopsy system for detectingprostate cancer. BJU Int 2008;102:546–550.
53. Fischer GS, DiMaio SP, Iordachita II, Fichtinger G. Robotic assistant for transperineal prostate interventions in 3T closed MRI. Med Image Comput Comput Assist Interv 2007;10: 425–433.
54. Eisenberg ML, Cowan JE, Carroll PR, Shinohara K. The adjunctive use of power Doppler imaging in the preoperative assessment of prostate cancer. BJU Int 2009 Nov 3. Epub ahead of print.
55. Labanaris AP, Engelhard K, Zugor V, et al. Prostate cancer detection using an extended prostate biopsy schema in combination with additional targeted cores from suspicious images in conventional and functional endorectal magnetic resonance imaging of the prostate. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010;13:65–70.
56. Kirkham AP, Emberton M, Allen C. How good is MRI at detecting and characterising cancer within the prostate? Eur Urol 2006;50:1163–1175.
57. Larson BT, Collins JM, Huidobro C, et al. Gadoliniumenhanced MRI in the evaluation of minimally invasive treatments of the prostate: Correlation with histopathologic findings. Urology 2003;62:900–904.
58. Langer DL, van der Kwast TH, Evans AJ, et al. Prostate cancer detection with multi-parametric MRI: Logistic regression analysis of quantitative T2, diffusion-weighted imaging, and dynamic contrast-enhanced MRI. J Magn Reson Imaging 2009;30:327–334.
59. Puech P, Potiron E, Lemaitre L, et al. Dynamic contrastenhanced- magnetic resonance imaging evaluation of intraprostatic prostate cancer: Correlation with radical prostatectomy specimens. Urology 2009;74:1094–1099.
60. Mazaheri Y, Shukla-Dave A, Hricak H, et al. Prostate cancer: Identification with combined diffusion-weighted MR imaging and 3D 1H MR spectroscopic imaging—correlation with pathologic findings. Radiology 2008;246:480–488.
61. Wang P, Guo YM, Liu M, et al. A meta-analysis of the accuracy of prostate cancer studies which use magnetic resonance spectroscopy as a diagnostic tool. Korean J Radiol 2008;9:432–438.
62. Turkbey B, Pinto PA, Choyke PL. Imaging techniques for prostate cancer: implications for focal therapy. Nat Rev Urol 2009;6:191–203.
63. Reske SN, Blumstein NM, Neumaier B, et al. Imaging prostate cancer with 11C-choline PET=CT. J Nucl Med 2006;47:1249–1254.
64. Scher B, Seitz M, Albinger W, et al. Value of 11C-choline PET and PET=CT in patients with suspected prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:45–53.
65. Martorana G, Schiavina R, Corti B, et al. 11C-choline positron emission tomography=computerized tomography for tumor localization of primary prostate cancer in comparison with 12-core biopsy. J Urol 2006;176:954–960.
66. Schmuecking M, Boltze C, Geyer H, et al. Dynamic MRI and CAD vs. choline MRS: where is the detection level for a lesion characterisation in prostate cancer? Int J Radiat Biol 2009;85:814–824.
67. Testa C, Schiavina R, Lodi R, et al. Prostate cancer: Sextant localization with MR imaging, MR spectroscopy, and 11Ccholine
PET=CT. Radiology 2007;244:797–806.
68. Villeirs GM, De Meerleer GO, De Visschere PJ, et al. Combined magnetic resonance imaging and spectroscopy in the assessment of high grade prostate carcinoma in patients with elevated PSA: A single-institution experience of 356 patients. Eur J Radiol 2009 Sept 7. Epub ahead of print.
69. Zhang J, Hricak H, Shukla-Dave A, et al. Clinical stage T1c prostate cancer: evaluation with endorectal MR imaging
and MR spectroscopic imaging. Radiology 2009;253:425– 434.
Комментарии