This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Современные иммуногистохимические маркеры в ранней диагностике рака предстательной железы (обзор литературы)

03.04.2014
4929
0

© М. А. Рыбалов, С. Х. Аль-Шукри, С. Ю. Боровец

Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова

В настоящее время позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в сочетании с компьютер ной томографией (КТ) — ПЭТ/КТ является наиболее перспективным методом визуализации опухолевых процессов в предстательной железе. Очаги с патологическими метаболическими процессами (на ПЭТ) здесь могут сопоставляться с визуальными данными об их анатомиче ской локализации (на КТ). При этом эффективность данного метода диагностики рака пред стательной железы (РПЖ) может быть существенным образом повышена за счёт использова ния радиофармпрепаратов, действие которых направлено на специфические клетки-мишени. Такие иммуногистохимические маркеры, как PSMA, PSCA, GRPR, EpCAM и VEGF в настоящее время рассматривают как мишени для принципиально новых методов диагностической визуа лизации и таргетной терапии больных РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы; ПЭТ; КТ; иммуногистохимические маркеры; диагностика.

Введение

В связи со всё более возрастающим интересом к возможностям проведения локальных методов терапии (криоабляция, сфокусированное ультра звуковое излучение высокой интенсивности) при наличии отдельных опухолевых очагов, возникает необходимость в использовании более чувствитель ных и специфичных к раку предстательной железы (РПЖ) методов диагностической визуализации.

Наиболее перспективным методом визуализа ции является совмещённая позитронно-эмисси онная/компьютерная томография (ПЭТ/КТ). Эта технология дает возможность за одно обследо вание получить информацию об анатомическом строении и метаболических процессах. Очаги с патологическими метаболическими процессами (на ПЭТ) здесь могут соотноситься с определен ной анатомической локализацией (на КТ). Имеет более высокую точность разрешения — до 2 мм, в отличие от 5 мм у отдельной ПЭТ-камеры.

Однако этот метод нуждается в специфичных для опухолевой ткани радиофармпрепаратах. Ради офармпрепараты, использующиеся при проведении позитронно-эмиссионных исследований представ ляют собой вещества, участвующие в различных метаболических процессах. При производстве ра диофармпрепаратов для ядерной медицины, неко торые атомы заменяются на их изотопы. Особенно стью радиофармпрепаратов, применяемых в ПЭТ является то, что при их производстве используются короткоживущие радиоизотопы, которые должны производиться в непосредственной близости от места проведения исследования.

Планируется разработка радиофармпрепаратов, направленных на специфические клетки-мишени, в том числе для РПЖ.

Данные литературы

Известно, что повышенная экспрессия некото рых антигенов в клетках рака простаты по сравне нию с нормальными тканями позволяет рассматри вать их как возможные мишени для визуализации [1]. Другим вариантом мишени для визуализации могут быть специфические пептидные рецепторы, количество которых значительно увеличивается на поверхности раковых клеток. Пептиды вызывают особый интерес в связи с такими их свойствами, как быстрое проникновение в ткани и низкая им муногенность [2, 14].

В настоящее время, по данным литературы, можно найти информацию более чем о ста имму ногистохимических маркерах, признанных пер спективными для диагностики РПЖ. Однако такие маркеры, как PSMA, PSCA, GRPR, EpCAM и VEGF рассматриваются как мишени для принципиально новых методов диагностической визуализации и лечения.

PSMA (простатический специфический мем бранный антиген) и PSCA (антиген стволовых клеток простаты) являются мембранными глико протеинами, в норме в небольшом количестве про дуцируемыми эпителием простаты, широко распро страняющимися на опухолевых клетках при любых формах простатической интраэпителиальной нео плазии, РПЖ и метастазировании [1]. Их увеличен ная продукция коррелирует с повышенным риском возникновения РПЖ, вероятностью более высокой степени злокачественности по шкале Глисона, бо лее высокой стадией патологического процесса и наличием отдаленных метастазов [1]. В настоящее время проводятся многочисленные исследования в отношении роли PSMA и PSCA, как мишеней, ис пользуемых для диагностики и лечения новообра зований простаты [7, 8, 10, 15–18, 20].

EpCAM — эпителиальная молекула клеточной адгезии — трансмембранный гликопротеин, из начально идентифицированный как маркер кар циномы. Широко распространяется при быстро прогрессирующих опухолях эпителиального про исхождения. Роль EpCAM в опухолевом процессе ещё не достаточно изучена. По данным некоторых исследований, антиген при РПЖ образуется в повы шенных концентрациях и является потенциальной диагностической мишенью [3, 11, 12, 19].

VEGF — семейство сосудисто-эндотелиальных факторов роста, являющихся лигандами тирозин-киназных рецепторов VEGFR-1, -2 и -3. К семейству относятся VEGF A — наиболее важ ный фактор, а также VEGF B (эмбриональный анги огенез ткани миокарда), VEGF C (лимфангиогенез), VEGF D (лимфангиогенез), VEGF E (вирусный фак тор), VEGF F (в змеином яде) и плацентарный фак тор роста PIGF. VEGF A играет центральную роль в процессе ангиогенеза [5]. Он экспрессируется мно гими опухолями и стимулирует ангиогенез в ткани новообразования. VEGF участвует в процессе роста опухоли посредством следующих механизмов [6]:

  • стимулирует ангиогенез в опухолях, позволяя им получить доступ к питательным веществам и кислороду, в которых они нуждаются для своего роста и метастазирования;
  • играет важную роль в поддержании сосудистой сети опухоли, препятствуя апоптозу незрелых клеток эндотелия;
  • играет роль в образовании новых лимфатиче ских сосудов, которые представляют собой путь для метастазирования опухоли;
  • подавляя созревание дендритных клеток, пре пятствует нормальному иммунному ответу на опухоль.

Повышенная экспрессия VEGF A была также описана при РПЖ, что позволяет рассматривать его перспективной диагностической мишенью [9, 13].

GRPR — гастрин-высвобождающий пептидный рецептор (рецептор BB ) — трансмембранный ре цептор, сопряженный с G белком. В норме эти ре цепторы находятся в нейроэндокринных клетках мозга, желудочно-кишечного тракта, легких и про статы, а также в экзокринных тканях молочной и поджелудочной желез. В повышенном количестве хаотично распространяются на поверхности клеток опухолей легких, кишечника, простаты и некото рых других органов. Однако при доброкачествен ной гиперплазии предстательной железы никак особенно себя не проявляют, что делает GRPR специфической мишенью для РПЖ [1]. GRPR яв ляется наиболее изучаемым рецептором для по следующей визуализации опухолевых тканей, бла годаря высокому сродству с бомбезином, особым пептидом, аналоги которого активно используются в исследованиях как транспортное средство, до ставляющее к опухолевым клеткам радионуклеид (в составе радиофармпрепарата) или биологически активное вещество (в составе лечебного препара та) [1, 2, 4].

Заключение

Проведенный нами анализ источников литерату ры показал, что в настоящее время наиболее пер спективными маркерами ранней диагностики РПЖ являются PSMA и PSCA поскольку они относятся к простато и канцероспецифическим.

GRPR, благодаря его способности связываться с бомбезином и его аналогами, имеющими широкое применение в фармакокинетике, рассматривается как потенциально значимая мишень для диагности ки РПЖ и для лечения данного заболевания.

Список литературы

1. Ananias H. J., van den Heuvel M. C., Helfrich W., de Jong I. J.  Expression of the gastrin-releasing peptide receptor, the prostate stem cell antigen and the prostate-specific membrane antigen in lymph node and bone metastases of prostate cancer // Prostate. 2009. Vol. 69, № 10. P. 1101–1108.

2. Ananias H. J., de Jong I. J., Dierckx R. A. et al. Nuclear imaging of  prostate  cancer with gastrin-releasing-peptide-receptor  targeted  radiopharmaceuticals // Curr Pharm Des. 2008. Vol. 14. P. 3033– 3047.

3. Benko G., Spajić B., Krušlin B, Tomas D. Impact of the EpCAM expression on biochemical recurrence-free survival in clinically localized prostate cancer // Urol Oncol. 2011. Apr 20.

4. Cornelio D. B., Roesler R., Schwartsmann G. Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target in experimental anticancer therapy//Ann Oncol. 2007. Vol.18, № 9. P.1457–1466.

5. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor // J Mol Med (Berl). 1999. Vol. 77, № 7. P. 527–543.

6. Ferrara N. Vascular endothelial  growth  factor: basic science and clinical progress // Endocr Rev. 2004. Vol. 25, № 4. P. 581–611.

7. Gu Z., Thomas G., Yamashiro J. et al. Prostate stem cell antigen (PSCA) expression increases with high gleason score, advanced stage and bone metastasis in prostate cancer // Oncogene. 2000. Vol. 19, № 10. P. 1288–1296.

8.  Han K. R., Seligson D. B., Liu X. et al. Prostate stem cell antigen  expression  is  associated  with  gleason  score,  seminal  vesicle  invasion and capsular invasion in prostate cancer // J Urol. 2004.  Vol. 171, № 3. P. 1117–1121.

9. Kaushal V.,  Mukunyadzi P.,  Dennis R. A.  et  al.  Stage-specific  characterization of the vascular endothelial growth  factor axis  in  prostate  cancer: expression  of lymphangiogenic  markers  is  associated with advanced-stage disease // Clin Cancer Res. 2005.  Vol. 11, № 2 Pt. 1. P. 584–593.

10. Lam J. S.,  Yamashiro J.,  Shintaku  I. P. et  al.  Prostate  stem  cell  antigen  is  overexpressed  in  prostate  cancer  metastases  //  Clin  Cancer Res. 2005. Vol. 11, № 7. P. 2591–2596.

11. Mukherjee S.,  Richardson A. M.,  Rodriguez-Canales J.  et  al.  Identification of EpCAM as a molecular target of prostate cancer  stroma // Am J Pathol. 2009. Vol. 175, № 6. P. 2277–2287.

12. Munz M., Baeuerle P. A., Gires O. The emerging role of EpCAM in  cancer  and stem  cell  signaling  //  Cancer  Res.  2009.  Vol.  69.  P. 5627–5629.

13.  Peyromaure M., Badoual C.,  Camparo P.  et  al.  Plasma  levels  and  expression of vascular endothelial growth factor-A in human localized  prostate cancer // Oncol Rep. 2007. Vol. 18, № 1. P. 145–149.

14. Reubi J. C., Körner M., Waser B. et al. High expression of peptide  receptors as a novel target in gastrointestinal stromal tumours // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004. Vol. 31, № 6. P. 803–810.

15. Ross S., Spencer S. D., Holcomb I. et al Prostate stem cell antigen as therapy target: tissue expression and in vivo efficacy of  an immunoconjugate // Cancer Res. 2002. Vol. 62, № 9. P. 2546– 2553.

16. Ross J. S., Sheehan C. E., Fisher H. A. et al. Correlation of primary tumor  prostate-specific  membrane  antigen  expression  with disease  recurrence in prostate cancer  // Clin Cancer Res. 2003. Vol. 9, № 17. P. 6357–6362.

17. Silver D. A., Pellicer I., Fair W. R. et al. Prostate-specific membrane  antigen expression in normal and malignant human tissues // Clin Cancer Res. 1997. Vol. 3, № 1. P. 81–85.

18. Troyer J. K., Beckett M. L., Wright G. L. Jr. Detection and characterization of the prostate-specific membrane antigen (PSMA) in tissue extracts and body fluids // Int J Cancer. 1995. Vol. 62, № 5. P. 552–558.

19. Trzpis M., McLaughlin P. M., de Leij L. M., Harmsen M. C. Epithelial cell adhesion molecule: more than a carcinoma marker and adhesion molecule // Am J Pathol. 2007. Vol. 171, № 2. P. 386–395.

20. Zhigang Z., Wenlv S. Prostate stem cell antigen (PSCA) expression in human prostate cancer tissues and its potential role in prostate carcinogenesis and progression of prostate cancer // World J Surg  Oncol. 2004. Vol. 10, № 2. P. 13.

Novel immunohistochemical mark ers in early diagnostics of prostate cancer (review)

Ribalov M. A., Al-Shukri S. Kh., Borovets S. Ju.

Summary. At this time positron emission tomogra phy (PET) in combination with computed tomography (CT) — PET/CT is the most promising imaging tech nique for tumor detection in prostate. Areas of metabolic abnormality on the PET imaging here can be perfectly correlated with anatomical localization on the CT im ages. The efficiency of this modality could be signifi cantly increased using radiopharmaceuticals targeting specific tumor cells. Such immunohistochemical mark ers as PSMA, PSCA, GRPR, EpCAM and VEGF are considered to be targets for novel diagnostic imaging techniques and treatment of prostate cancer.

Key words: prostate cancer; PET; CT; immunohistochemistry; markers; diagnostics.

Комментарии