Актуальность
Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) на основе цисплатина перед цистэктомией является стандартом медицинской помощи при мышечноинвазивном раке мочевого пузыря (МИРМП), при ней у 25-50% пациентов отмечается патогистологический ответ. В настоящее время отсутствуют валидизированные биомаркеры, предиктивные в отношении ответа на неё.
Цель исследования
Найти и валидизировать биомаркеры, предиктивные в отношении ответа на НХТ при МИРМП.
Дизайн, условия и участники исследования
Из образцов ткани МИРМП, проспективно собранных до терапии у пациентов, получавших лечение в рамках двух отдельных клинических исследований с НХТ на основе цисплатина, были сформированы наборы поиска и валидации. ДНК из опухолевой ткани до лечения была секвенирована на все кодирующие экзоны 287 ассоциированных с раком генов, и была анализирована на предмет замещений оснований, жёстких точечных мутаций, изменения количества копий и выбранных перестроек в лаборатории, сертифицированной по стандарту «Резолюция по улучшению клинической лабораторной диагностики» (Clinical Laboratory Improvements Amendments, CLIA).
Определение результатов и статистический анализ
Определялась корреляция среднего количества вариантов и вариантного статуса каждого гена с ответом на лечение. Данные по вариантам из когорты поиска были использованы для создания древа классификации, позволяющего отличить отвечающих на терапию пациентов от неотвечающих. Полученное правило для принятия решения было затем проверено на независимом валидационном наборе.
Результаты и ограничения
Пациенты с полным патогистологическим ответом имели больше альтераций, чем те, у кого оставалась остаточная опухоль, как в наборе поиска (p = 0.024), так и в наборе валидации (p = 0.018). В поисковом наборе альтерация одного или более из трёх генов репарации ДНК (ATM, RB1 и FANCC) была предиктором патогистологического ответа (p .1; 87% чувствительность, 100% специфичность) и лучшей общей выживаемости (p = 0.007). Этот тест оставался предиктивным в отношении патогистологического ответа и в валидационном наборе (p = 0.033), с сохраняющейся тенденцией к лучшей общей выживаемости (p = 0.055). Эти результаты требуют дальнейшей валидации в дополнительных наборах тканевых образцов.
Заключение
Геномные альтерации в генах, ассоциированных с репарацией ДНК (ATM, RB1 и FANCC), предиктивные в отношении ответа и клинической пользы от применения химиотерапии на основе цисплатина при МИРМП. Эти результаты предполагают, что дефекты репарации ДНК делают опухоли чувствительными к цисплатину.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, биомаркеры, чувствительность к цисплатину, резистентность к цисплатину, ATM, RB1, FANCC, репарация ДНК, неоадъювантная химиотерапия.
Defects in DNA Repair Genes Predict Response to Neoadjuvant Cisplatin-based Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer
By: Elizabeth R. Plimack a , Roland L. Dunbrack a , Timothy A. Brennan b , Mark D. Andrake a , Yan Zhou a , Ilya G. Serebriiskii a , Michael Slifker a , Katherine Alpaugh a , Essel Dulaimi a , Norma Palma b , Jean Hoffman-Censits c , Marijo Bilusic a , Yu-Ning Wong a , Alexander Kutikov a , Rosalia Viterbo a , Richard E. Greenberg a , David Y.T. Chen a , Costas D. Lallas c , Edouard J. Trabulsi c , Roman Yelensky b , David J. McConkey d , Vincent A. Miller b , Erica A. Golemis a and Eric A. Ross a
European Urology, Volume 68 Issue 6, December 2015, Pages 959-967
Keywords: Bladder cancer, Urothelial carcinoma, Biomarkers, Cisplatin sensitivity, Cisplatin resistance, , DNA repair, Neoadjuvant chemotherapy
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии