Резюме
Даролутамид (ODM-201) является инновационным антагонистом рецепторов к андрогенам (АР) с химической структурой, явно отличающейся от одобренных на данный момент антагористов АР, действующим на лиганд-связывающий домен как дикого типа, так и мутировавшего типа для подавления ядерной транслокации АР. Здесь мы оценили активность даролутамида при энзалутамид-резистентном кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ), а также при мутантных вариантах АР, выявленных у пациентов после лечения энзалутамидом, абиратероном или бикалутамидом. Даролутамид значимо подавлял рост клеток и транскрипционную активность АР в энзалутамид-резистентных клетках MR49F in vitro, и приводил к уменьшению объёма опухоли и сывороточного уровня простат-специфического антигена in vivo, продлевая выживаемость у мышей с энзалутамид-резистентными ксенографтами MR49F. Более того, даролутамид подавлял транскрипционную активность мутантных вариантов АР, выявленных в плазме пациентов с КРРПЖ с прогрессией на фоне традиционной терапии. В частности, даролутамид значимо подавлял транскрипционную активность F877L, H875Y/T878A, F877L/T878A и ранее неизвестного мутантного варианта АР T878G, которые трансформируют энзалутамид в частичный агонист. In silico химиоинформационное компьютерное моделирование дало подтверждение антагонистического эффекта даролутамида на мутантные варианты АР F877L и T878G на атомном уровне. В заключение, наши результаты дают обоснование дальнейшей клинической оценке даролутамида при энзалутамид-резистентном КРРПЖ, в частности, в комбинации с тестом на циркулирующую опухолевую ДНК, выявляющим мутантные варианты АР, чувствительные к даролутамиду, в рамках прецизионного онкологического подхода.
Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак простаты, персонализированная медицина, прецизионная онкология, последовательность терапии, мутация АР, цоДНК.
Moving Towards Precision Urologic Oncology: Targeting Enzalutamide-resistant Prostate Cancer and Mutated Forms of the Androgen Receptor Using the Novel Inhibitor Darolutamide (ODM-201)
By: Hendrik Borgmann, Nada Lallous, Deniz Ozistanbullu, Eliana Beraldi, Naman Paul, Kush Dalal, Ladan Fazli, Axel Haferkamp, Pascale Lejeune, Artem Cherkasov, Martin E. Gleave
European Urology, Volume 73 Issue 1, January 2018, Pages 4–8
Keywords: Castration-resistant prostate cancer, Personalized medicine, Precision oncology, Treatment sequence, AR mutation, ctDNA
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии