This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Маркёры воспаления при разных формах хронического абактериального простатита

08.12.2018
994
0

Е.А. Черногубова
ФГБУН «Федеральный исследовательский центр Южный научный центр Российской академии наук»; Ростов-на-Дону, Россия

Введение

Хронический простатит является самым распространенным и трудным для диагностики андроурологическим заболеванием. Тот факт, что это заболевание поражает наиболее трудоспособную часть мужской популяции в возрасте от 20 до 40 лет, достигая по частоте встречаемости 35-40%, делает его серьезной не только медицинской, но и социальной проблемой [1, 2]. Хронический простатит оказывает значительное негативное влияние на качество жизни пациентов, которое сопоставимо влиянием таких хронических заболеваний, как сахарный диабет, болезнь Крона и инфаркт миокарда [3].

Этиология, патогенез и патофизиология хронического абактериального простатита (ХАП) изучены недостаточно. Отсутствие единого, убедительного с позиций доказательной медицины, этиологического фактора, позволяет на данном этапе рассматривать ХАП как мультифакторное заболевание при котором пациенты имеют сопутствующие психопатологические расстройства, нарушения сексуальной и репродуктивной функций [4-7].

В соответствии с классификацией Национального института здравоохранения США выделяют две форм хронического абактериального простатита/синдрома хронической тазовой боли (ХАП/ СХТБ): воспалительную – ХАП/СХТБ IIIА и невоспалительную – ХАП/СХТБ IIIВ [8,9].

Хронический абактериальный простатит относится к болезням, которые развиваются на фоне дисрегуляции протеолитических процессов в крови и предстательной железе [10,11]. Активация протеолиза приобретает ключевое значение при воспалении. Согласованное действие протеаз и их ингибиторов – одна из форм поддержания гомеостаза в организме, сложная и многокомпонентная последовательность реакций при этом рассматривается как универсальный неспецифический ответ на повреждение.

Калликреин-кининовая система (ККС) представляет собой метаболический каскад, который высвобождает вазоактивные кинины (связанные с брадикинином пептиды). ККС играет центральную роль в регуляции активности протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза, комплемента, ренин-ангиотензивной системы [12]. Полифункциональность ККС определяет ее важную роль во многих патологических процессах, в том числе и при развитии воспаления. ККС обеспечивает быструю универсальную адаптивную реакцию при воспалении, поскольку содержит острофазные белки, ответственна за жидкое состояние крови, проницаемость гистогематических барьеров [12].

Калликреин - протеиназа, контролирующая множество биологических процессов, в том числе, освобождает брадикинин – «медиатор» боли и воспаления. Калликреин также вызывает хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, освобождает эластазу, активирует латентную форму коллагеназы нейтрофилов. Активность калликреина и других протеиназ регулируется с помощью специальных белков – ингибиторов сериновых протеиназ - серпинов, среди которых в наибольшем количестве в плазме крови присутствуют α1 - протеиназный ингибитор, основная функция которого инактивация нейтрофильной эластазы, и α2 -макроглобулин, связывающий тромбин, плазмин, калликреин, эластазу и другие протеолитические ферменты [12, 13].

Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли калликреин-кининовой системы в патофизиологии гипералгезии, воспалительных заболеваний. ККС подавляет реакции интерферона типа I [14]. Фактически, гиперактивность кининов можно считать провоспалительной из-за их способности вызывать все кардинальные признаки воспаления, непосредственно активируя рецепторы брадикинина B1 и B2 [15]. Кинины стимулируют выделение других мощных воспалительных медиаторов [16]. Механизмы формирования воспалительной реакции в простате, а также, защитные факторы, ограничивающие процесс повреждения до конца не изучены. Это диктует необходимость проведения комплексного исследования, включающего анализ маркеров воспаления в крови и секрете предстательной железы для разработки новых эффективных и доступных диагностических алгоритмов обследования пациентов с хроническими простатитами

Целью исследования является анализ роли протеолитических систем организма при воспалительных процессах в простате, выявление маркеров воспаления в крови, секрета предстательной железы при различных формах хронического абактериального простатита / синдрома хронической тазовой боли.

Углублённое изучение этиопатогенеза хронического абактериального простатита позволит повысить эффективность диагностики и лечения воспалительной и невоспалительной форм ХАП/ СХТБ.

Материалы и методы

Для выявления особенностей нарушения протеолитических процессов в предстательной железе при разных формах синдрома хронической тазовой боли у мужчин в исследование были включены 52 пациента с воспалительной (ХАП/СХТБ IIIА) и 46 - с невоспалительной (ХАП/ СХТБ IIIВ) формами СХТБ в возрасте от 18 до 50 лет, с длительностью заболевания от 5 до 14 лет. Из исследования были исключены больные с острыми урогенитальными воспалительными процессами, инфекциями, передающимися половым путем; другими заболеваниями органов таза, сопровождающиеся болевым синдромом; наличием в анамнезе неврологических расстройств; заболеваниями нижних отделов позвоночника и тазобедренных суставов; декомпенсированными состояниями других органов и систем. Контрольную группу составили 48 практически здоровых мужчин.

Работы с биологическими материалами, полученными у пациентов, были проведены в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP) [17].

Определяли активность калликреина (КФ 3.4.21.8) и содержание прекалликреина после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭсефадексеА-50 поскоростигидролиза N-бензоил1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [18], общую аргинин-эстеразную активность по отношению к БАЭЭ, характеризующую активность трипсиноподобных протеиназ [19], ингибиторную активность α1 -протеиназного ингибитора (α1 -ПИ) и α2 -макроглобулина (α2 -МГ) унифицированным энзиматическим методом [20], активность лейкоцитарной эластазы и эластазоподобную активность по скорости гидролиза N-третбутоксикарбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира [21, 22], в сыворотке крови, секрете простаты (после его разведения в соотношении 1:9 физиологическим раствором.

Обработку полученных данных проводили общепринятыми методами медицинской статистики с использованием U-критерия Манна-Уитни с применением пакета прикладных программ Statistica*. Данные представлены в виде в виде медианы и интерквартильного размаха – Me [LQ–UQ]. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р<0,05 [23].

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования показали, что при воспалительной форме ХАП/СХТБ в сыворотке крови отмечается увеличение активности калликреина (pа <0,001) по сравнению с таковой в контрольной группе (табл. 1). Суммарная активность трипсиноподобных протеиназ сыворотке крови больных с воспалительной формой СХТБ ниже таковой в контрольной группе (pа <0,05). Об интенсивности воспалительного процесса в простате при СХТБ IIIА свидетельствует увеличение ингибиторной активности α1 -протеиназного ингибитора (pа <0,001) – «белка острой фазы воспаления» и активности лейкоцитарной эластазы (pа <0,001) в сыворотке крови. Содержание прекалликреина и ингибиторная активность α2 - макроглобулина не отличаются от соответствующих показателей в контрольной группе.

При невоспалительной форме синдрома хронической тазовой боли в сыворотке крови отмечено увеличение активности калликреина (pа <0,001) на фоне снижения содержания его профермента – прекалликреина на (pа <0,05), что свидетельствует об истощении адаптивного потенциала калликреин-кининовой системы.

Таблица 1. Состояние протеолитических систем в сыворотке крови при воспалительной и невоспалительной формах синдрома хронической тазовой боли (ХАП/СХТБ), Me[LQ; UQ]

Исследуемые показатели Контроль (n=34) ХАП/СХТБ IIIА (n=36) ХАП/СХТБ IIIВ (n=32)
Me [LQ; UQ] Me [LQ; UQ] Me [LQ; UQ]
Активность калликреина, нмоль/мин/мл 15,29 [9,00; 21,11] 22,57a [17,47; 39,50] 48,64ab [48,60; 62,20]
Содержание прекалликреина, нмоль/мин/мл 361,82 [330,00; 381,64] 324,32 [312,42; 359,52] 273,50ab [267,00; 319,30]
Общая аргинин-эстеразная активность, Мед/мл 231,00 [203,00; 261,90] 198,80a [166,90; 212,50] 298,50b [195,60; 273,90]
Ингибиторная активность α2 –макроглобулина, ИЕ/мл 4,25 [3,61; 5,07] 3,65 [3,18; 4,03] 2,62ab [2,51; 3,19]
Ингибиторная активность α1 –протеиназного ингибитора, ИЕ/мл 25,34 [22,97; 27,56] 30,17a [26,66; 34,30] 18,27b [18,00; 27,70]
Активность эластазы, нМ/мин/мл 0,569 [0,520 ; 0,610] 0,560 [0,518; 0,600] 0, 612ab [0,611; 0,668]
Общая эластазоподобная активность, нМ/мин/мл 177,92 [151,74; 199,81] 295,61a [240,5; 412,83] 382,32ab [348,00; 396,40]

Примечания: a - достоверность различий изучаемых показателей с таковыми в контрольной группе (p<0,05); в - достоверность различий изучаемых показателей у больных с ХАП/СХТБ IIIА и ХАП/СХТБ IIIВ (p<0,05).

Общая аргинин-эстеразная активность и ингибиторная активность α1 -протеиназного ингибитора в сыворотке крови больных с невоспалительной формой СХТБ не отличаются от таковых в контрольной группе. Однако, увеличение эластолитической активности крови (pа <0,001) при невоспалительной форме ХАП/СХТБ IIIВ свидетельствует об увеличении дегрануляционной активности лейкоцитов, что отражает особенности развития воспалительного процесса при «невоспалительной» форме заболевания.

Обращает на себя внимание и снижение ингибиторной активности α2 -макроглобулина (pа <0,05), что, по-видимому, связано со способностью α2 -макроглобулина выводить активированные протеолитические ферменты из кровотока.

Таким образом, при невоспалительной форме ХАП/СХТБ активация протеолиза в сыворотке крови выражена сильнее, чем при воспалительной. Так, активность калликреина, общая аргинин-эстеразная и эластолитическая активность в сыворотке крови при ХАП/СХТБ IIIВ выше, чем при ХАП/СХТБ IIIА. Об интенсификации протеолитических процессов в сыворотке крови при невоспалительной форме ХАП/СХТБ свидетельствует и ослабление контроля над активностью протеаз со стороны пула ингибиторов: ингибиторная активность α2 -макроглобулина (pв <0,001) и α1 -протеиназного ингибитора (pв <0,001) при невоспалительной форме ХАП/СХТБ ниже, чем при воспалительной.

Результаты исследования показали, что при синдроме хронической тазовой боли независимо от формы заболевания в сыворотке крови отмечена активация калликреин-кининовой системы, чтоприводиткнакоплениюбрадикинина – «медиатора» боли и воспаления. Следствием массированного кининогенеза является развитие комплекса патофизиологических нарушений, обусловленных гиперпродукцией брадикинина: боль, расстройства гемодинамики, нарушения микроциркуляции, увеличение сосудистой проницаемости [13].

У больных с воспалительной формой ХАП/ СХТБ III в секрете простаты отмечена резкая активация протеолиза, о чём свидетельствует увеличение калликреиноподобной (pа <0,001), общей аргинин-эстеразной (pа <0,001), эластазоподобной активности (pа <0,001) и активности лейкоцитарной эластазы (pа <0,001) по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе (Таблица 2). Содержание прекалликреина (ра <0,05) в секрете простаты при воспалительной форме синдрома хронической тазовой боли ниже, чем в контрольной группе. Активность поливалентных ингибиторов сериновых протеиназ - α1 -протеиназного ингибитора (ра <0,001) и α2 - макроглобулина (ра <0,001) в секрете простаты выше, чем в группе здоровых мужчин.

Таблица 2. Состояние протеолитических систем в секрете предстательной железы при воспалительной и невоспалительной формах синдрома хронической тазовой боли (ХАП/СХТБ), Me [LQ; UQ]

Исследуемые показатели Контроль (n=34) ХАП/СХТБ IIIА (n=36) ХАП/СХТБ IIIВ (n=32)
Me [LQ; UQ] Me [LQ; UQ] Me [LQ; UQ]
Калликреинподобная активность, нмоль/мин/мл 5,62 [4,88; 6,22] 54,04 a [46,47; 58,74] 14,26 ab [12,04; 15,92]
Содержание прекалликреина, нмоль/мин/мл 273,52 [264,00; 281,12] 215,37 a [212,42;216,48] 202,16 a [197,14; 208,64]
Общая аргинин-эстеразная активность, Мед/мл 18,96 [16,02; 24,12] 65,27 a [59,24;67,20] 27,12 b [20,44;27,98]
Ингибиторная активность α2 –макроглобулина, ИЕ/мл 0,16 [3,61;5,07] 0,64 a [3,18;4,03] 0,17 b [2,51; 3,19]
Ингибиторная активность α1 –протеиназного ингибитора, ИЕ/мл 2,29 [1,52;3,08] 5,26a [4,98;5,30] 2,34 b [2,00; 2,86
Активность эластазы, нМ/мин/мл 0,420 [0,398;0,432] 0,626a [0,572;0,640] 0,412b [0,400; 0,436]
Общая эластазоподобная активность, нМ/мин/мл 61,33 [52,40;62,12] 148,11 a [98,52;156,12] 219,82 ab [195,00;226,32]

Примечания: a - достоверность различий изучаемых показателей с таковыми в контрольной группе (p<0,05); в - достоверность различий изучаемых показателей у больных с ХАП/СХТБ IIIА и ХАП/СХТБ IIIВ (p<0,05).

При невоспалительной форме синдрома хронической тазовой боли активация протеолиза в секрете простаты выражена слабее. Так, калликреино - (pа <0,001) и эластазоподобная активность (pа <0,001) секрета выше, а активность лейкоцитарной эластазы, трипсинопобная активность и ингибиторная активность α1 - протеиназного ингибитора и α2 -макроглобулина не отличаются от соответствующих показателей в контрольной группе. Содержание прекалликреина в сыворотке крови больных при ХАП/СХТБ IIIВ ниже, чем в контрольной группе.

Сравнивая состояние протеолитических процессов в предстательной железе при воспалительной и невоспалительной формах заболевания необходимо отметить, что при ХАП/СХТБ IIIА калликреинподобная активность (pв <0,001) и общая активность сериновых протеиназ (pв <0,001) в секрете простаты выше, чем при невоспалительной форме заболевания. Содержание прекалликреина в секрете простаты не отличается при разных формах ХАП/СХТБ. Однако, при воспалительной форме ХАП/СХТБ в секрете предстательной железы активность лейкоцитарной эластазы выше, а содержание комплекса эластаза - α1 -протеиназный ингибитор (эластазоподобная активность) (pв <0,001) ниже соответствующих показателей при ХАП/СХТБ IIIВ, что, по-видимому, обусловлено большим ингибиторным потенциалом секрета простаты при воспалительной форме заболевания. Так, ингибиторная активность α1 -протеиназного ингибитора (pв <0,001) и α2 - макроглобулина (pв <0,001) при воспалительной форме ХАП/СХТБ, выше, чем при невоспалительной форме. Приведенные данные указывают на достаточную условность разделения хронического абактериального простатита на две подгруппы: с наличием и отсутствием признаков воспаления в предстательной железе.

Таким образом, несмотря на увеличение ингибиторного потенциала секрета простаты, активация калликреин-кининовой системы в предстательной железе при воспалительной форме СХТБ выражена сильнее, чем при невоспалительной форме заболевания.

Необходимо отметить, что обнаруженная в секрете простаты при обеих формах заболевания высокая ингибиторная активность α2 - макроглобулина, свидетельствует о повреждении гематопростатического барьера и развитии мембранопатии. α2 -Макроглобулин играет важную роль в регуляции процессов воспаления, так как ограничивает субстратную специфичность большинства протеолитических ферментов, превращая протеазы в пептидазы, которые гидролизуют низкомолекулярные пептиды, являющиеся медиаторами воспалительных процессов. Кроме того, α2 -макроглобулин является основным транспортером регуляторных цитокинов к клеткам, участвует в процессинге и презентации антигенов, в передаче сигнала к клетке и в запуске каскада внутриклеточных реакций, влияет на антителогенез [24].

Особого внимания заслуживает увеличение активности лейкоцитарной эластазы и в сыворотке крови, и в секрете предстательной железы. С одной стороны, активация эластазы вносит существенный вклад в нарушение протеолитических процессов организма, проницаемости гематопростатического барьера, так как эластин не является единственным белковым субстратом эластазы, она способна разрушать также коллагены III, VI и VIII генетических типов, интегрины, протеогликаны, гистоны, основной белок миелина, факторы гемокоагуляции, фибринолиза, калликреин-кининовой системы и комплемента [ 25, 26]. С другой стороны, являясь биохимическим маркером воспалительного процесса, лейкоцитарная эластаза, отражает интенсивности развития воспалительной реакции, степень дегрануляционной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов. Учитывая, что одним из критериев дифференциальной диагностики воспалительной и невоспалительной форм СХТБ является наличие лейкоцитов в секрете простаты или моче после массажа простаты при ХАП/СХТБ IIIА (классический тест Meares and Stamey), парадоксальным выглядит у больных с невоспалительной формой заболевания более высокий, чем при воспалительной форме, уровень эластазоподобной активности секрета простаты. Важным представляется значение лейкоцитарной эластазы как регулятора воспаления, причем в разных ситуациях она может выступать и как провоспалительный, и как противовоспалительный агент. Есть основания полагать, что эластазы ряде случаев может стать «золотым стандартом» при выявлении острого и/или хронического воспаления различной этиологии.

Повреждающее действие лейкоцитарной эластазы в отношении белков реализуется, несмотря на быстрое связывание освобождающегося фермента ингибиторами плазмы крови: α1--ингибитором протеиназ и отчасти α2 - макроглобулином. Нами показано, что у больных с воспалительной формой ХАП/СХТБ резко увеличивается ингибиторный потенциал секрета простаты. α1 -протеиназный ингибитор – белок острой фазы воспаления, является основным эндогенным регулятором эластазолитической активности секрета простаты и секретируется во время воспаления, снижая тем самым протеолитическую активность лейкоцитарной эластазы в месте воспаления, предотвращая тем самым избыточное повреждение тканей в органах-мишенях при воспалении [27-29]. Таким образом, α1 -протеиназный ингибитор играет важную регуляторную роль в противовоспалительном ответе при ХАП/СХТБ.

Воспаление ткани предстательнойжелезы сопровождается нарушением местной микроциркуляции и, как следствие, снижением ее секреторной, инкреторной и барьерной функций [30]. Данные изменения могут оказывать негативное влияние на инкреторную функцию яичек, происходит снижение синтеза тестостерона с одновременным увеличением менее активного гормона – андростендиона, при этом гормональный дисбаланс оказывает неблагоприятное влияние на микроциркуляцию в самой предстательной железе, поддерживая тем самым воспаление в ней [31]. Многие авторы считают, развитие хронического простатита ассоциировано с нарушениями гемодинамики и микроциркуляции предстательной железы, высказано предположение о хронической ишемии простаты, являющейся одной из возможных причин болевого симптома у пациентов с ХАП/СХТБ [32, 33]. Одной из причин, этих нарушений является дисбаланс протеиназ и ингибиторов калликреин-кининовой системы.

Заключение

В группе пациентов с воспалительной формой ХАП/СХТБ, помимо субъективно-объективных признаков воспаления – боли и лейкоцитоза секрета простаты, данные о состоянии протеолитических процессов в секрете простаты, подтверждают наличие активного воспалительного процесса в предстательной железе, одним из клинических проявлений которого является хронический болевой синдром. В то же время, для пациентов с невоспалительной формой ХАП/ СХТБ выявлена иная закономерность. Отсутствие клинико-лабораторных признаков активного воспаления дают основание предполагать, что воспаление в предстательной железе первоначально исполняет роль «триггера» в развитии болевого синдрома, однако в дальнейшем, несмотря на стихание воспалительного процесса, болевой синдром сохранялся уже за счет иных механизмов, в том числе – активации протеолитических систем крови. Таким образом невоспалительная форма ХАП/СХТБ, несмотря на то, что клинически протекает как преимущественно локальная патология предстательной железы, должна рассматриваться как заболевание с системными патогенетическими механизмами.

Нарушение метаболических процессов развития воспаления при хроническом абактериальном простатите происходит на фоне дисбаланса системы протеиназы-ингибиторы, неконтролируемое усиление протеолитических процессов в простате в условиях ослабления естественной резистентности организма является наиболее значимым фактором развития ХАП/СХТБ.

Результаты исследования показали, что анализ активности протеолитических процессов в крови и секрете простаты может служить дополнительным диагностическим критерием при хроническом абактериальном простатите/синдроме хронической тазовой боли.

Литература

  1. Nickel JC. Treatment of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Int. J. Antimicrob. Agents. 2008;31(1):112– S116. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2007.07.028
  2. Martinez-Bianchi V, Halstater BH. Urologic Chronic pelvic pain syndrome. Clinics in Offi ce Practice. 2010;37(3):527- 546. DOI:10.1016/j.pop.2010.05.002
  3. Polackwich AS, Shoskes DA. Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a review of evaluation and therapy. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016;19(2):132–138. DOI: 10.1038/pcan.2016.8
  4. Баринов А.Н., Сергиенко Д.А. Феномен тазовой боли глазами невролога. Нервные болезни. 2015;2:20-27.
  5. Локшин К.Л. Простатит: что нового и полезного в фундаментальных и клинических исследованиях? Вестник урологии. 2017;5(4):69-78. DOI: 10.21886/2308- 6424-2017-5-4-69-78
  6. Ku J, Kim S, Paick J. Quality of life and psychological factors in chronic prostatitis. Chronic pelvic pain syndrome. Urology. 2009;66(4):693-701. DOI:10.1016/j.urology.2005.04.050
  7. Zhao Z, Xuan X, Zhang J, He J, Zeng G. A prospective study on association of prostatic calcifi cations with sexual dysfunction in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome (CP/CPPS). J. Sex. Med. 2014;11(10): 2528-2536. DOI: 10.1111/jsm.12534
  8. Nickel JC, Nyberg LM, Hennenfent M. Research guidelines for chronic prostatitis: consensus report from the fi rst National Institutes of Health International Prostatitis Collaborative Network. Urology. 1999; 54(2): 229-233. DOI: 10.1016/S0090-4295(99)00205-8
  9. Krieger JN, Nyberg LJr, Nickel JC. NIH consensus defi nition and classifi cation of prostatitis. JAMA.1999;282(3): 236–237. DOI:10-1001/pubs.JAMA-ISSN-0098-7484- 282-3-jac90006
  10. Черногубова Е.А. Маркеры воспаления в крови и секрете простаты пациентов с синдромом хронической тазовой боли. Известия учебных заведений. СевероКавказский регион, серия «Естественные науки». 2011;6:123-126.
  11.  Белоусов И.И., Черногубова Е.А., Коган М.И. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе невоспалительной формы хронического абактериального простатита. Урология. 2013; 3: 39-42.
  12. Яровая Г. А., Нешкова А.Е. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. (к 90-летию открытия системы). Биоорганическая химия. 2015;41(3):275– 291. DOI: 10.7868/S0132342315030112
  13. Sainz IM, Pixley RA, Colman RW. FiŌ y years of research on the plasma kallikrein-kinin system: from protein structure and function to cell biology and in-vivo pathophysiology. Thromb. Haemost. 2007;98(1):77-83. DOI: 10.1160/TH07-04-0250
  14. Seliga A, Lee MH, Fernandes NC, Zuluaga-Ramirez V, Didukh M, Persidsky Y, Potula R, Gallucci S, Sriram U. Kallikrein–Kinin System Suppresses Type I Interferon Responses: A Novel Pathway of Interferon Regulation. Front. Immunol. 2018;9:156. DOI:10.3389/fi mmu.2018.00156
  15. Sharma JN., Narayanan P. Basic Pharmacology of Bradykinin Receptor Agonists. Austin J. Pharmacol. Ther. 2015; 3(2):1-7.
  16. Sharma JN. The kallikrein–kinin system: from mediator of infl ammation to modulator of cardioprotection. Infl ammoPharmacology. 2005;12(5-6):591–596. DOI:10.1163/156856005774382 760
  17. ГОСТ Р 52379-2005 Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP), (утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. N 232-ст). Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/1200041147 Ссылка активна на 25.06.2018.
  18. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях. Вопросы медицинской химии. 1974;20(6):660-663
  19. Пасхина, Т.С., Яровая Г.А. Калликреин сыворотки крови человека. Активностьфермента и хроматографический метод определения. Биохимия. 1970;35(5):1055- 1058.
  20. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности α1 -антитрипсина и α2 - макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопросы медицинской химии. 1979;25(4):494-502.
  21. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным α1 -протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопросы медицинской химии. 1994;40(3):20-25.
  22. Парфенкова Г.А., Оглоблина О.Г., Домба Г.Ю. Клиническое значение определения активности эластазо- и химитрипсиноподобных протеиназ в плазме крови больных неспецифическим аортоартериитом и атеросклерозом. Кардиология. 1989;9:94-96.
  23. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера; 2002.
  24. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Универсальный модулятор цитокинов α2 -макроглобулин. Иммунология. 2004; 25(5):302-304.
  25. Chua F, Laurent GJ. Neutrophil elastase mediator of extracellular matrix destruction and accumulation. The Proceedings of the American Thoracic Society. 2006;3:424- 427. DOI: 10.1513/pats.200603-078AW
  26. Mydel P, Shipley JM, Adair-Kirk TL, Kelley DG, Broekelmann TJ, Mecham RP, Senior RM. Neutrophil elastase cleaves Laminin-332 (Laminin-5) generating peptides that are chemotactic for neutrophils. J. Biol. Chem. 2008;283(15):9513-9522. DOI: 10.1074/jbc. M706239200
  27. Geƫ ns PG. Serpin structure, mechanism, and function. Chem. Rev. 2002;102(12):4751–4804. DOI: 10.1021/ cr010170+
  28. Pott GB, Chan ED, Dinarello CA, Shapiro L. α1 -Antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinfl ammatory cytokine production in whole blood. Journal of Leukocyte Biology. 2009;85:886-895. DOI: 10.1189/jlb.0208145
  29. Polańska B, Augustyniak D, Makulska I, Niemczuk M, Jankowski A, Zwolińska D. Elastase, α1 -proteinase inhibitor, and interleukin-8 in children and young adults with endstage kidney disease undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2014;62(3):239–245. DOI: 10.1007/s00005-013-0265-7
  30. Щетинин В.В., Зотов Е.А. Простатит. М.: Медицина; 2003.
  31. Ткачук В.Н. Хронический простатит. М. :Медицина для всех; 2006.
  32. Коган М.И., Белоусов И.И., Болоцков А.С. Артериальный кровоток в простате при синдроме хронической тазовой боли/ хроническом простатите. Урология. 2011;3:22-28.
  33. Цуканов А. Ю., Ляшев Р. В. Нарушение венозного кровотока как причина хронического абактериального простатита (синдрома хронической тазовой боли). Урология. 2014;4:33-38.

Статья опубликована в журнале "Вестник урологии" №2 2018, стр. 44-53

Тематики и теги

Комментарии