Секвенирование нового поколения мышечнонеинвазивного рака мочевого пузыря демонстрирует потенциальные биомаркеры и рациональные мишени для терапии

15.04.2018
319
0

Актуальность

Молекулярная характеризация мышечнонеинвазивного рака мочевого пузыря (МНИРМП) может дать биологическое объяснение ответа на лечение и предоставить инновационные терапевтические стратегии.

Цель исследования

Идентифицировать генетические альтерации с потенциальными последствиями для клинической практики при МНИРМП.

Дизайн, условия и участники исследования

ДНК из основных опухолей до лечения и парная герминальная ДНК от 105 пациентов с МНИРМП, находящихся в проспективном протоколе, одобренном локальным этическим комитетом, подверглась прицельному анализу с секвенированием экзома в клинической лаборатории, сертифицированной в соответствии с Clinical Laboratory Improvement Amendments.

Определение результатов и статистический анализ

Паттерны ко-мутаций и альтерации количества копий сравнивались по стадии и градации. Ассоциации между геномными альтерациями и рецидивами после внутрипузырной терапии препаратами бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) оценивались с помощью анализа Каплана-Мейера и регрессионным анализом Кокса.

Результаты и ограничения

Мутации промотора TERT (73%) и альтерации хроматин-модифицирующих генов (69%) часто встречались вне зависимости от градации и стадии, что предполагает, что эти события происходят на раннем этапе канцерогенеза. Альтерации ERBB2 или FGFR3 присутствовали в 57% опухолей МНИРМП высокой градации со взаимоисключающими паттернами. Альтерации генов репарации повреждений ДНК (DDR) отмечались у 30% (25/82) опухолей МНИРМП высокой градации, с частотой как при МИРМП, и были ассоциированы с большим бременем мутаций по сравнению с опухолями с интактными генами DDR (p < 0.001). Мутации ARID1A были ассоциированы с повышенным риском рецидива после БЦЖ-терапии (отношение рисков = 3.14, 95%-ный доверительный интервал: 1.51–6.51, p = 0.002).

Заключение

Секвенирование нового поколения опухолей МНИРМП, не подвергавшихся терапии, продемонстрировало, что большинство опухолей МНИРМП имеют хотя бы одну потенциально модифицируемую альтерацию, которая может служить мишенью в исследованиях по внутрипузырной или системной терапии с рациональным дизайном. Альтерации генов DDR часто встречались при МНИРМП высокой градации и были ассоциированы с повышенной мутационной нагрузкой, что может повлиять на ход лечения с помощью БЦЖ-иммунотерапии и продолжающиеся исследования по системным ингибиторам контрольных точек. Мутации ARID1A были ассоциированы с повышенным риском рецидивирования после БЦЖ-терапии. Представляют ли из себя мутации ARID1A предиктивный биомаркер ответа на БЦЖ или являются ли они прогностически эффективными у пациентов с МНИРМП требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: AT-обогащённый домен взаимодействия 1A, бацилла Кальметта-Герена, репарация повреждения ДНК, геномика, иммунотерапия, мышечнонеинвазивный рак мочевого пузыря, таргетная терапия.

Next-generation Sequencing of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer Reveals Potential Biomarkers and Rational Therapeutic Targets

By: Eugene J. Pietzak, Aditya Bagrodia, Eugene K. Cha, Esther N. Drill, Gopa Iyer, Sumit Isharwal, Irina Ostrovnaya, Priscilla Baez, Qiang Li, Michael F. Berger, Ahmet Zehir, Nikolaus Schultz, Jonathan E. Rosenberg, Dean F. Bajorin, Guido Dalbagni, Hikmat Al-Ahmadie, David B. Solit, Bernard H. Bochner

  • a Urology Service, Department of Surgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA;
  • b Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA;
  • c Genitourinary Oncology Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA;
  • d Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA;
  • e Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

European Urology, Volume 72 Issue 6, December 2017, Pages 952–959

Keywords: AT-Rich interaction domain 1A, Bacillus Calmette-Guérin, DNA damage repair, Genomics, Immunotherapy, Nonmuscle invasive bladder cancer, Targeted therapy

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич

Тематики и теги

Комментарии

European Urology (Европейская Урология) 2017 Декабрь
European Urology (Европейская Урология) 2017 Декабрь
Выпуски