Рак предстательной железы (РПЖ) входит в число наиболее часто встречаемых онкологических заболеваний у мужчин во многих странах мира. Эпидемиологические исследования РПЖ выявили существенные различия в заболеваемости среди различных популяций. За последние 10 лет заболеваемость РПЖ во многих странах увеличилась в 2 раза. Самая высокая заболеваемость отмечена в США среди афроамериканцев (116 на 100 000 населения), самая низкая - в Китае, Индии и Японии (менее 10 на 100 000 населения) [1]. В ряде стран заболеваемость РПЖ выходит на 2-3-е место после рака легких и рака желудка, в США - на 1-е место. Смертность от РПЖ занимает 2-е место после рака легких. В 2003 г. злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России заболело 43 тыс. человек. В структуре онкологической заболеваемости на долю урологических локализаций приходится 9,4 %. При этом около 68 % составляет рак органов мочевыделительной системы и 32 %- рак предстательной железы (РПЖ). Эта локализация находится на 4- м месте после рака легкого, желудка и кожи. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. составил 104 % по сравнению с 1993 г. [2].
В структуре основных причин смертности в России злокачественные новообразования занимают 3-е место - 13,8% (1-е - болезни системы кровообращения - 46,2%, 2-е - травмы и отравления). В 2000 г. от РПЖ умерли 6680 больных, при расчете на 100 000 населения этот показатель составляет 9,82 (в 1991 г. 4353 и 6,27 соответственно). Среднегодовой темп прироста смертности 4,83%. Общий прирост, начиная с 1991 г., составил 52,82%. Последние показатели занимают 1-е место в структуре смертности мужчин от злокачественных заболеваний в 1991-2000 гг. Максимальное количество заболевших выявлено в возрастной группе 70-74 года, однако РПЖ стал чаще диагностироваться у мужчин начиная с 50-летнего возраста [3].
Абсолютное число заболевших в 2000 г. в России составило 11 039 человек. Радикальное лечение РПЖ (радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая терапия и брахитерапия) возможно только при локализованной форме заболевания, которая диагностируется у 33,7% больных. На момент постановки диагноза 2/3 опухолей предстательной железы являются местно-распространенными или генерализованными [4].
В 1941 г. Чарльз Хаггинс делает революционное открытие - нормальные и злокачественные клетки предстательной железы обладают гормональной (андрогенной) зависимостью (Нобелевская премия, 1966 г.). Таким образом, генерализованная форма РПЖ становится первой неоперабельной опухолью в истории медицины, которая эффективно лечится консервативно.
Как известно, что субстратом для синтеза андрогенов служит холестерол. 95% тестостерона в организме синтезируется в яичках и 5% - в надпочечниках. 98% тестостерона связано с белками сыворотки крови, 2% - циркулирует в свободном виде. Концентрация дигидротестостерона, образующегося из тестостерона под действием 5-альфа-редуктазы, выше уровня тестостерона приблизительно в 10 раз. При этом дигидротестостерон обладает гораздо более активным андрогенным действием. Андрогенная аблация приводит к снижению уровня тестостерона на 90-95%, а внутрипростатического дигидротестостерона - на 30-40%. Т.е. механизм противоопухолевого действия андрогенной аблации основан на запуске механизма программированной клеточной смерти посредством повышения уровня цитозольного кальция и активации капазы-1.
Показанием к проведению гормонотерапии при раке простаты является наличие метастазов, местно-распространенный процесс (T3-4NxM0), принадлежность к группе высокого риска (т.е. ПСА > 10 нг/мл + Глисон >= 7, Глисон 8-10 независимо от Т и ПСА, ПСА > 20 нг/мл незаисимо от Т и Глисона, T2C-T4, N0, N+), а также повышение ПСА после радикальной простатэктомии и/или лучевой терапии.
Методами гормонотерапии при раке простаты являются хирургическая кастрация, медикаментозная кастрация агонистами или антагонистами ЛГРГ, применение антиандрогенов (стероидных или нестероидных), эстрогенов и других агентов, таких как кетоконазол, спиронолактон, аминоглютетемид, кальцитриол, аналоги соматостатина и финастерид.
До конца 80-х годов лечение III или IV стадии РПЖ сводилось к хирургической кастрации (билатеральная орхидэктомия) или к терапии эстрогенами. До настоящего времени в некоторых клиниках двусторонняя орхидэктомия является методом выбора при лечении генерализованного РПЖ. Терапевтический эффект наступает быстро у 60-80% больных с прогрессирующим РПЖ, невысокая стоимость лечения и относительная техническая простота выполнения операции до сих пор кажутся заманчивыми. Однако на сегодняшний день, данный метод не является \золотым\ стандартом [5]. Это связано со многими причинами. Во-первых, хирургическая кастрация позволяет избавить организм только от 60% вырабатываемых андрогенов, во-вторых, гормонорезистентный РПЖ встречается в 15- 30% случаев, применение хирургической кастрации в данном случае является не только бессмысленной, но и вредной манипуляцией, так как пагубно отражается на качестве жизни пациентов и, как и любое хирургическое вмешательство, сопряжено с определенным риском послеоперационных осложнений [6]. После этой операции нельзя проводить интермиттирующую андрогенную блокаду, которая, по данным ряда авторов, позволяет дольше поддерживать гормоночувствительность опухоли, а значит, и терапевтический контроль над ней. Также нельзя забывать о феномене отмены антиандрогенной терапии, в результате чего может наступить клиническая ремиссия [7]. Среднее время до прогрессирования составляет 12-33 месяца. Через 18-24 месяца у большинства больных развивается рефрактерность к дальнейшей гормональной терапии. После перехода заболевания в гормонорезистентную фазу медиана выживаемости составляет 23-37 месяцев (Hellerstedt, 2002).
Метод эстрогенотерапии при распространенном РПЖ также обладает невысокой стоимостью и достаточно высокоэффективен (объективный эффект отмечается у 70-80% больных). Однако по результатам многочисленных исследований данный вид лечения приводит к большому числу побочных реакций и осложнений (инфаркт миокарда, тромбоэмболии, нарушения функций печени, желудочно-кишечного тракта, задержка жидкости в организме, гипертония и др.), в то же время терапия эстрогенами уступает по эффективности современным методам андрогенной депривации.
В пятидесятых годах была сформулирована теория нейрогуморального контроля гипофиза со стороны гипоталамической подбугорной области головного мозга. Было выделено и изучено несколько гипоталамических гормонов, в том числе и релизинг- гормон. Его другое название лютеинизирующий гормон- релизинг гормон (ЛГРГ). Возникла идея путем создания различных аналогов ЛГРГ проконтролировать в нужном направлении синтез эндогенных половых гормонов (андрогенов). Эксплуатировались два подхода: создание агонистов ЛГРГ и антагонистов ЛГРГ. Первый связан с непрерывной стимуляцией гипофиза, в результате чего наступает сбой в регуляции синтеза половых гормонов. Введение агонистов обязательно должно быть повторено. Второй подход предусматривает немедленное подавление секреции гипофизарных гормонов антагонистами ЛГРГ [8]. Как оказалось, введение агонистов ЛГРГ приводит к тому, что наступает глубокое подавление синтеза гонадотропина, что приводит к полному расстройству гипофизарно- гонадной оси и заканчивается прекращением синтеза эстрогенов и тестостерона [9]. При этом кастрационный уровень тестостерона достигается в течение 2-3 недель после начала лечения. У больных, начавших лечение агонистами ЛГРГ, отмечается первичная гиперсекреция тестостерона (синдром \вспышки\). Для подавления клинических проявлений повышения уровня тестостерона (усиление костных болей и пр.) возможно применение антиандрогенов перед введением агонистов ЛГРГ. Разницы результатов применения различных препаратов данной группы не обнаружено. Не выявлено различий между результатами лечения агонистами ЛГРГ и ДСЭ при большей частоте сердечно-сосудистых осложнений со стороны эстрогенов (Seidenfeld, 2000).
Антагонисты ЛГРГ вызывают блокаду выработки ЛГ и ФСГ, приводя к резкому снижению продукции тестостерона. В рандомизированном исследовании доказано отсутствие эффекта \вспышки\, а также более быстрое достижение кастрационных уровней сывороточного тестостерона у пациентов, получавших антагонисты ЛГРГ.
Применение аналогов ЛГРГ при распространенном РПЖ может иметь два направления. Первое - это постоянное или прерывистое назначение препарата с лечебной целью (может использоваться как в режиме монотерапии, так и в сочетании с антиандрогенами). Второе направление - это оценка гормоночувствительности опухоли при использовании препарата на ранних этапах лечения. Положительная динамика в виде уменьшения дизурических явлений, объема предстательной железы, снижения уровня простатического специфического антигена (ПСА), уменьшения костного болевого синдрома после 3 месяцев лечения аналогами LH-RH подтверждает чувствительность опухоли к проведению гормонального лечения (хирургическая кастрация или продолжение гормонального лечения) [10].
Монотерапия антиандрогенами была предложена как метод андрогенной блокады, который может предотвратить побочные эндокринные эффекты, в том числе и подавление сексуальной функции. Монотерапия флутамидом продемонстрировала одинаковые отдаленные результаты с максимальной андрогеной блокадой (МАБ) и орхэктомией, уступив эстрогенам в отношении выживаемости и времени до прогрессирования (Pavone-Macaluso, 1994, Boccon-Gibod, 1997). Ципротерон-ацетат (ЦПА) в монорежиме продемонстрировал отдаленные результаты, аналогичные использованию эстрогенов (EORTC 30761). Бикалютамид в дозе 50 мг/сут уступал кастрации в отношении медианы выживаемости и времени до прогрессирования. Увеличение дозы до 150 мг позволило добиться результатов, аналогичным таковым при использовании МАБ, у пациентов со стадией М0 (Tyrell, 1998).
В урологическом отделении Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено исследование препарата \Билумид\, имеющим активное вещество бикалутамид.
В исследование были включены 15 пациентов, имеющих диагноз РПЖ T2-3N0M0, ранее не получавших специфического лечения. Пациенты получали Билумид в дозе 150 мг в сутки в монорежиме на протяжении 3-х месяцев. При контрольном обследовании выяснилось, что титр ПСА достоверно снизился у 100 % пациентов, а титр тестостерона сыворотки крови достоверно возрос у 94 %. Не было зарегистрировано ни одного случая почечной или печеночной токсичности, требующей отмены препарата.
Понятие МАБ подразумевает сочетание кастрации (медикаментозной или хирургической) и антиандрогенов, приводящих к блокаде как продукции тестостерона, так и его взаимодействия с рецепторами. Концепция МАБ впервые была предложена Labrie (1983), в работе которого 2-летняя выживаемость пациентов, получавших МАБ, была достоверно больше, чем у больных, подвергнутых только кастрации. Результаты автора были воспроизведены в нескольких исследованиях. Однако в ряде работ не было достигнуто преимуществ выживаемости при использовании МАБ по сравнению с кастрацией. Это послужило причиной проведения больших рандомизированных исследований, в которых были получены противоречивые результаты. В крупнейшем метаанализе, включившем данные более 8 000 больных преимуществ выживаемости в группе, получавшей МАБ, не выявлено (Seidenfeld,2000).
Максимальная андрогенная блокада (МАБ) впервые была предложена Labrie в 1983 г. С тех пор вопрос о преимуществах МАБ по сравнению с кастрацией остается предметом постоянных споров. МАБ подразумевает применение сочетания кастрации (медикаментозной или хирургической) и антиандрогенов, что теоретически приводит к блокаде, как продукции тестостерона, так и нарушению его взаимодействия с рецепторами. В исследовании Labrie (1983) 2-летняя выживаемость пациентов, получавших МАБ, была достоверно больше, чем у больных, подвергнутых только кастрации. Результаты автора были подтверждены в нескольких работах, в том числе - в 4 больших рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Так, в протоколе SWOG (Southwest Oncology Group) NCI 0036 (1989) МАБ (леупролид и флутамид) обеспечивала преимущество выживаемости, достигающее 24%, по сравнению с монотерапией леупролидом. В протоколе EORTC 30853, а также работах Benson R.C. (1993) и Crawford E.D. (1989) подтверждено увеличение времени до прогрессирования и выживаемости пациентов, получавших МАБ по сравнению с хирургической кастрацией.
Было высказано предположение, что преимущество МАБ в ранних исследованиях обусловлено подавлением инициального повышения уровня тестостерона, вызванного введением агонистов ЛГРГ, антиандрогенами. В связи с этим производились попытки нивелировать данный фактор за счет применения хирургической кастрации, что не привело к разрешению проблемы. Так, в работе Moinpour (1998), рандомизировавшего больных на орхэктомию в сочетании с флутамидом или плацебо, 10-процентное преимущество выживаемости в первой группе было недостоверным. Напротив, в исследовании EORTC 30853, выживаемость пациентов, получавших МАБ, была значимо выше, чем в группе, подвергнутой кастрации.
С целью разрешения противоречий относительно реальной эффективности МАБ были выполнены многочисленные метаанализы результатов ряда исследований, в которых также получены противоречивые результаты. В метаанализе Bennett C.L. (1999), включившем 9 исследований (4128 больных) выявлено увеличение выживаемости в группе пациентов, получавших МАБ с включением флутамида, на 10%, по сравнению с больными, подвергнутыми кастрации. Аналогичные результаты получены в метаанализе 18 исследований (5 485 больных) The Agency for Health Care Policy Research, выявившем 3-9% увеличение 5-летней выживаемости при использовании МАБ. В другом метаанализе 20 исследований, включивших 6320 больных, отмечено умеренное увеличение продолжительности жизни без признаков прогрессирования у больных, получавших МАБ, по сравнению с кастрацией, при наблюдении в течение 1 года. Преимущество специфической и общей выживаемости оказались значимыми только при сроке наблюдения 5 лет. Denis L. (1994), проведший метаанализ 23 исследований, отметил преимущество МАБ с включением агонистов ЛГРГ и антиандрогенов только в отношении времени до прогрессирования.
В метаанализе 1997 г., включившем данные 5000 больных из 22 исследований не подтверждено увеличения продолжительности жизни у пациентов, получавших комбинированное лечение. В метаанализе результатов 29 исследований (1998) МАБ также не продемонстрировала преимуществ относительно кастрации.
В 2000 г. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group (PCTCG) провела крупнейший метаанализ, включивший данные 8275 больных из 27 исследований. При этом выявлена тенденция к увеличению 5-летней выживаемости при использовании МАБ по сравнению с монотерапией (25.4% и 23.6% соответственно), однако разница результатов не достигла статистической значимости (2p=0.11).
При анализе данных подгрупп пациентов отмечена зависимость результатов лечения от вида применявшихся антиандрогенов. Стероидные антиандрогены (флутамид, бикалютамид, нилютамид) в составе комбинированного лечения обеспечивали значимое преимущество МАБ перед кастрацией (2p<0.05), тогда как стероидный антиандроген ципротерон-ацетат приводил к достоверному ухудшению результатов комбинированно терапии по сравнению с кастрацией за счет увеличения риска смерти от рака простаты на 13% (2p=0.02) [11]. Преимущество нестероидных антиандрогенов в составе МАБ нашло подтверждение в метаанализах других авторов. Однако в исследовании Agency for Health Care Policy Research различий результатов лечения различными антиандрогенами не выявлено.
В недавнем метаанализе Samson D.J. (2002), включившем 6871 больного из 21 исследования статистически значимого различия 2-летней выживаемости у пациентов, получавших комбинированное лечение не выявлено. Разница результатов в пользу МАБ достигла статистической значимости только при сроке наблюдения 5 лет (HR = 0.871; 95% CI, 0.805-0.942). При этом в подгруппе больных с хорошим прогнозом комбинированное лечение преимуществ выживаемости не обеспечивало. Побочные эффекты терапии, потребовавшие отмены лечения, чаще наблюдались в группе МАБ.
Таким образом, комбинированное лечение, возможно, обеспечивает весьма умеренное увеличение выживаемости (не более 5%), достигающее статистической значимости только при больших сроках наблюдения в группах умеренного и плохого прогноза. При этом частота побочных эффектов значительно выше, что снижает качество жизни больных и существенно увеличивает стоимость лечения. Поэтому, на сегодняшний день показания к МАБ, как самостоятельного вида лечения довольно ограничены, а предпочтение отдается монотерапии антиандрогенами или агонистами ЛГРГ.
ЛИТЕРАТУРА:
Комментарии