При поддержке препарата АФАЛАЗА

Определение химического состава мочевого камня in vivo по профилю потребления нутриентов

13.01.2021
74
0
  • Просянников М.Ю. – к.м.н., зав. отделом мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 791050
  • Голованов С.А. – д.м.н., зав. научно-лабораторным отделом НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 636685
  • Константинова О.В. – д.м.н., главный научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 679965
  • Войтко Д.А. – к.м.н., научный сотрудник НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦрадиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 942353
  • Анохин Н.В. – к.м.н., научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 880749
  • Сивков А.В. – к.м.н., заместитель директора по науке НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 622663
  • Аполихин О.И. – д.м.н., профессор, директор НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 683661

ВВЕДЕНИЕ

Определение химического состава камня является крайне важной задачей в профилактике мочекаменной болезни. Существует 2 способа определения химического состава мочевых камней: in vitro (после удаления, либо самостоятельного отхождения камня из мочевых путей) и in vivo (без удаления мочевого камня из организма). Согласно российским, европейским и американским рекомендациям принято использовать 2 основных метода определения мочевых камней in vitro: рентгеновскую дифракцию (рентгенофазовый анализ) и инфракрасную спектрометрию [1]. При этом необходимо отметить, что эффективность данных методов сопоставима и обладает высокой точностью.

Активное удаление конкрементов при помощи оперативного пособия либо проведения литокинетической терапии не всегда показано. В таких случаях предположить in vivo химическую природу мочевого камня возможно при помощи методов, основывающихся на определении рентеноконтрастности мочевых камней и ряда показателей мочи, либо уровней экскреции с мочой литогенных веществ [2,3].

Наиболее известным методом определения химического состава мочевых камней in vivo принято считать определение рентгенологических характеристик. Согласно данному методу выделяют 3 вида мочевых камней: рентгенпозитивные, слабо рентгенпозитивные и рентгеннегативные. Поскольку каждому виду рентгенологической характеристики соответствует несколько типов камней (рентгенпозитивными камнями могут быть камни, состоящие из моногидрата кальция оксалата, дигидрата кальция оксалата и фосфата кальция, а рентген-негативными могут быть 5 типов: мочекислые, урат-аммониевые, ксантиновые, 2,8-дигидроксиадениновые и лекарственные), то такой метод не обладает высокой точностью [4,5].

Развитие методов компьютерной томографии открыло новые возможности для анализа структуры и состава мочевых конкрементов. Все шире внедряется двухэнергетическая компьютерная томография, позволяющая определять минеральный состав мочевых камней in vivo. Согласно опубликованным данным N.M. Kulkarni и соавт., В.И. Руденко и соавт., полученные результаты позволяют отличить кальциевые камни от мочекислых, что безусловно способствует выбору оптимального метода лечения и повышению его эффективности, однако точность определения всех типов химического состава камней в настоящий момент не высока [6,7].

Наиболее изученным подходом в определении химического состава камня in vivo при помощи лабораторных показателей является анализ суточной экскреции с мочой литогенных веществ. Наиболее известными в данном направлении работами являются исследования D.M.Moreira и соавт. и F.C. Torricelli и соавт. [8,9]. Однако их недостатком является низкая точность (42-68%) и значительное сокращение определяемых типов камней (с 6 основных известных типов до 2-х: мочекислых и оксалатных). При этом достаточно надежно определяется наличие только мочекислых камней. Возможно, что причиной этого является использование авторами для анализа данных стандартных статистических методов, в том числе логистической регрессии. Между тем, еще в 1996 году для статистического анализа взаимосвязей метаболических показателей с химическим составом мочевых камней в НИИ урологии МЗ РСФСР Н.Н. Поповкиным и соавт. была разработана модификация метода дискриминантного анализа данных с использованием оригинального набора решающих правил и развернутого алгоритма [10]. Данный метод позволил определить точно химический состав камня в 58,1% и в 22,5% верно распознать основной минеральный компонент [11].

Продолжением работы, начатой Н.Н. Поповкиным с учетом современных статистических инструментов, явилась работа С.А. Голованова и соавт., в которой предложен метод определения химического состава камня in vivo по метаболическим показателям с применением инструментов Data mining. В работе авторы показали, что разработанная модель имеет высокую чувствительность (97,5-100%), специфичность (99,3- 100%) и точность при классификации всех шести типов мочевых камней (99,5-100%) [12].

Между тем, известно, что метаболические изменения, приводящие к формированию мочевых камней, во многом зависят от питания [13]. Это нашло подтверждение, например, в рекомендациях Американской ассоциации урологов по ведению пациентов с МКБ, где подчеркивается, что определение алиментарного фактора является обязательным[14].

В настоящий момент оценить стереотип питания возможно, используя анкеты, опросники и дневники, однако, данные способы трудны в исполнении и интерпретации полученных результатов, что затрудняет их применение в клинической практике. В связи с этим, большой интерес представляет использование электронных опросников [15]. Существует целый ряд зарубежных и отечественных разработок в данном направлении, одной из которых является анкета стереотипа питания, разработанная в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина в 2015 году. Данная анкета позволяет определять не только профиль потребления нутриентов каждого отдельного продукта. Результаты анкеты выражаются в наборе числовых данных, что позволило провести статистическое исследование с целью изучения возможности определения химического состава мочевых камней in vivo [16].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 72 пациента с мочекаменной болезнью (38 мужчин и 34 женщины в возрасте от 18 до 70 лет), проходившие в 2019 году оперативное лечение (контактная литотрипсия, перкутанная нефролитотрипсия, самостоятельное отхождение конкрементов) в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Всем пациентам выполняли определение химического типа камня и оценку стереотипа питания.

Химический состав мочевого камня определяли с помощью инфракрасного спектрометра ИК-Фурье Nicolet iS10 (Thermo Scientific, США, дистрибьютор в России INTERTECH Corparation, http://www.intertechcorp.ru/) с использованием библиотеки спектров мочевых камней известного состава. На основе полученных данных выделяли 6 химических типов камней, классифицированных по преобладающему компоненту (более 50% минеральной основы): оксалатные камни, мочекислые камни, кальций-фосфатные из карбонатапатита, магниево-аммониево-фосфатные, урат-аммониевые и смешанные, состоящие из 2-х или 3-х компонентов, в которых ни один из указанных не превышал 50% состава (табл.1). В исследовании химический тип камня являлся зависимой переменной.

Таблица 1. Зависимые переменные, применяемые в анализе с целевой ролью на выходе (значения предсказываются моделью)
Table 1. Dependent variables used in analysis with a target role in the output (values are predicted by the model)

Тип камня
Type of stone
Доля в конкременте
Percentagein concrement
Число
Number
%
1 Ox50 Кальций-оксалат >50%
Calcium oxalate>50%
33 45,83
2 Ur50 Мочевая кислота (моно и дигидрат) > 50%
Uric acid (mono and dihydrate) > 50%
17 23,61
3 Dh50 кальций-фосфатные (карбонатапатит) > 50%
calcium phosphate from carbonatite > 50%
11 15,28
4 Str50 магниево-аммониево-фосфатные > 50%
magnesium-ammonium-phosphate > 50%
6 8,33
5 AmUr50 Аммония урат > 50%
Ammonium urate > 50%
4 5,56
6 Смешанные
mixed
Доля каждого минерала = < 40% (3-х компонентные камни); доля каждого минерала =50% (2-х минеральные камни)
For each mineral =< 40% (3-x mineral stones); share of each mineral =50% (2-x mineral stones)
1 1,39

Примечание: Ox50 –оксалатные камни, Ur50 – мочекислые камни, Dh50 – карбонатапатит, Примечание: Ox50 – оксалатные камни, Ur50 – мочекислые камни, Dh50 – камни из карфонатапатита, Str50 –камни из струвита, AmUr50 – камни из урата аммония, Mixed – 2-х и 3-х компонентные камни, в которых доля любого компонента не превышала 50% состава
Note: Ox50 – oxalate stones, Ur50 – uric acid stones, Dh50 – carbonate apatite, Note: Ox50 – oxalate stones, Ur50 – uric acid stones, Dh50 – carbonate apatite stones, Str50 – struvite stones, AmUr50 – ammonium urate stones, Mixed – 2 -x and 3-component stones, in which the share of any component did not exceed 50% of the composition

Определение стереотипа питания оценивали при помощи электронной анкеты (nethealth.ru/foodquize) по 25 группам нутриентов, таких как: килокалории, кальций, белки, магний, жиры, калий, углеводы (общее), натрий, простые углеводы (сахар), сложные углеводы (крахмал), каротин (предшественник вит. А), аскорбиновая кислота (вит. С), пурины (мочевая кислота), фосфор, холестерин, железо, оксалаты, ретинол (вит. А), пищевые волокна, тиамин (вит. В1), насыщенные жирные кислоты, токоферол (вит. Е), вода, пиридоксин (вит. В6), исходя из содержания нутриента в 100 г каждого употребляемого пациентом продукта, а также определяли количество килокалорий. Показатели стереотипа питания в исследовании являлись независимыми переменными.

Построение модели классификации выполняли с помощью инструментов современного комплекса методов Data mining – IBM®SPSSModeler 18.0 (IBM, Corporation, USA), использующего весь потенциал прогностического моделирования и различные алгоритмы машинного обучения для выявления в изучаемом наборе данных новых сведений и ранее неизвестных скрытых взаимосвязей между переменными, которые не могут быть получены путем простого статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основе 72 клинических наблюдений сформирована база данных, включающая результаты анкеты стереотипа питания (независимые переменные) и химический состав мочевых камней (зависимые переменные). С помощью построителя математической модели IBM® SPSS modeler создана модель определения химического типа камня с использованием алгоритма С 5.0 (рис. 1) [17, 18].

Модель определения химического типа камня in vivo на основании данных стереотипа питания [17, 18]

Рис. 1. Модель определения химического типа камня in vivo на основании данных стереотипа питания [17, 18] .
Fig. 1.Model for determining the chemical type of stone in vivo based on the data of the nutrition stereotype. [17, 18]

Основными элементами модели, представленной на рисунке 1, являлись узлы потока данных: файл переменных, тип переменных, алгоритм С5.0 и анализ (табл. 2).

Таблица 2. Основные элементы модели прогнозирования химического типа мочевых камней IBM® SPSS modeler
Table 2. Basic elements of the IBM® SPSS modeler chemical type prediction model for urinary stones

Основные элементы модели
Main elements of the model
Рисунок
Figure
Функции
Functions
1 Узел файла переменных
Variable file node
Служит для считывания данных из источника данных (Exсel, SPSS и др.)
2 Тип переменных
Variable type
Указывает метаданные и свойства для полей, необходимые для моделирования и другой работы в IBM® SPSS Modeler. Включает:
  • Задание типа использования, такого как диапазон, множество, упорядоченное множество или флаг, для каждого поля в наборе данных.
  • Задание опций для обработки отсутствующих значений и системных пустых значений.
  • Задание роли поля для целей моделирования.
  • Задание значений для поля, а также опций, используемых при автоматическом считывании значений из набора данных.
  • Задание меток для полей и значений.
3 Алгоритм C 5.0
Algorithm C 5.0
Строит или дерево решений, или набор правил. Эта модель работает, разделяя выборку на основании значения в поле, дающего максимальный информационный выигрыш на каждом уровне. Поле назначения должно быть категориальным. Разрешено несколько разделений на подгруппы, и таких подгрупп может быть больше двух.
4 Анализ
Analysis
Позволяет оценить возможность модели генерировать точные предсказания, выполнить различные операции сравнения между предсказанными значениями и фактическими значениями для одного или нескольких слепков моделей.

Работа модели основана на принципе построения древа решения путем расщепления выборки с учетом значения, обеспечивающего максимальную информационную нагрузку, согласно принципу (если …, то). После получения первичного результата программой производится удаление расщеплений, не несущих существенного вклада, выдается заключение и определяется достоверность полученного результата (рис. 2).

Древо решений определения химического типа камня построенного на основе алгоритма С 5.0 поcтроителя математической модели IBMSPSSModeler 18.0

Рис. 2. Древо решений определения химического типа камня построенного на основе алгоритма С 5.0 поcтроителя математической модели IBMSPSSModeler 18.0
Fig. 2. Decision Tree for determining the chemical type of stone based on the C 5.0 algorithm of the IBM SPSS Modeler 18.0 mathematical model Builder

При использовании набора данных из 72 клинических случаев разработана модель, обладающая точностью (прогноза) предсказаний химического состава мочевого камня, составившую 98,6% (рис. 3).

Совпадение предсказаний, созданная моделью (алгоритм С5.0) в сравнении с фактическим распределением типов камней

Рис. 3. Совпадение предсказаний, созданная моделью (алгоритм С5.0) в сравнении с фактическим распределением типов камней
Fig. 3. Matchingpredictions, createdmodel (algorithmWith 5.0) in comparison with the actual distribution of stone types

Как видно из рисунка 3, результат выражается в виде таблицы совпадений предсказаний, созданной моделью, с фактическим распределением типов камней и определяется по пересечению заданных параметров (горизонтальная стрелка) с определяемым моделью результатом (вертикальная стрелка). Для иллюстрации правильный результат обозначен зеленым кругом, ошибка обозначена красным кругом.

Для проверки полученных данных и обучения модели, построенной на алгоритме С5.0, сформированы 2 рандомизированные выборки: 1) обучающая (n=49 (70%)), проверочная (n=23 (30%)).Оценка эффективности алгоритма выявила 2 ошибки в обучающей группе, составившие 4,08%: смешанный конкремент ошибочно был отнесен в группу кальций-фосфатных и струвитный камень к урат-аммониевым (рис. 4). Скорее всего, смешанный конкремент был ошибочно распознан моделью из-за того, что: 1) доли оксалатов и фосфатов в смешанных камнях близки к 50%; 2) модель приняла струвитный камень за камень из урата аммония, что возможно из-за общности их литогенеза (инфекция, щелочная моча).

Результаты классификации типов камней в обучающей (n=49) и проверочной (n=23) выборках, полученные моделью машинного обучения алгоритма С5.0

Рис. 4. Результаты классификации типов камней в обучающей (n=49) и проверочной (n=23) выборках, полученные моделью машинного обучения алгоритма С5.0
Fig. 4. Results of classification of stone types in the training (n=49) and verification (n=23) samples obtained by the machine learning model of the C5.0 algorithm

Кроме этого, была определена чувствительность, специфичность и точность алгоритма для каждого типа камня (табл. 3).

Таблица 3. Оценка результатов предсказаний химического типа конкремента на основе модуля алгоритма машинного обучения С 5.0 в сравнении с фактическими значениями основной выборки (n=72)
Table 3. Estimation of the results of predictions of the chemical type of concrement based on the machine learning algorithm module With 5.0 in comparison with the actual values of the main sample (n=72)

Тип камней
Type of stone
Прогноз модели CHAID (n)
Forecast of the CHAID model)
Фактическое распределение (n)
Actual distribution
Основная выборка (n=72)
The basic sample (n=72)
Se (%) Sp (%) Ac (%)
ИП
SP
ЛО
LO
ЛП
LP
ИО
IO
AmUr60 1 1 1 0 0 71 100,0 100,0 100,0
Dh60 18 17 17 0 1 55 100,0 98,2 98,6
Others 3 4 1 1 0 68 75,0 100,0 98,6
Ox60 33 33 33 0 0 39 100,0 100,0 100,0
Str60 6 6 6 0 0 66 100,0 100,0 100,0
Ur60 11 11 11 0 0 61 100,0 100,0 100,0
Всего/Total 72 72 71 1 1 98,6 97,3

Как видно из таблицы 2 чувствительность разработанного метода колебалась от 75% (при смешанных камнях) до 100% при остальных типах камней. Общий показатель чувствительности был равен 98,6%; специфичность варьировала от 98,2% (при кальций-фосфатных камнях) до 100% при остальных типах; общий показатель точности модельного определения составил 97,3 %.

ВЫВОДЫ

Проведенные расчеты показали, что разработанный метод определения состава мочевых камней in vivo на основе профиля потребления нутриентов, заключающийся в анализе набора количественных данных потребления продуктов в течение месяца пациентом с мочекаменной болезнью, обладает высокими показателями специфичности, чувствительности и точности, и является перспективным инструментом. Требуется продолжение научных исследований для изучения возможностей данного метода.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Türk C, Neisius A, Petrik A, Seitz C, Skolarikos A, Tepeler A, Thomas K. EAU Guidelines on Urolithiasis – EAU, 2017. URL: http://uroweb.org/wp-content/uploads/Guidelines_WebVersion_ Complete-1.pdf.).
  2. Константинова О.В., Яненко Э.К. Способ определения химического состава камня in vivo../ Патент № 1780009 Российской Федерации от 08.08.1992. [Konstantinova O.V., Yanenko E.K. Method for determining the chemical composition of the stone in vivo. Patent № 1780009 Russian Federation dated 08.08.1992. (In Rissian)].
  3. Смирнова И.Б., Шевырин А.А. Способы определения состава мочевых конкрементов, влияющие на выбор лечебной тактики у пациентов с уролитиазом. Материалы III Всероссийской образовательно-научной конференции студентов и молодых ученых с международным участие. Иваново, 2017. С 23 – 26. [Smirnova I. B., Shevyrin A. A. Materials of the III all-Russian educational and scientific conference of students and young scientists with international participation. Ivanovo, 2017. P. 23 – 26. (In Russian)]
  4. EAU Guidelines on Urolithiasis. 2017. URL: http://uroweb.org/wp-content/uploads/ Guidelines_WebVersion_Complete-1.pdf -(Дата обращения: 13.02.2020) (ДУБЛЬ С ПЕРВЫМ НОМЕРОМ)
  5. Kim SC, Burns EK, Lingeman JE, Paterson RF, McAteer JA, Williams JC Jr. Cystine calculi: correlation of CT-visible structure, CT number, and stone morphology with fragmentation by shock wave lithotripsy. Urol Res 2007;35(6):319-24. https://orcid.org/10.1007/s00240-007-0117-1
  6. Kulkarni NM, Eisner BH, Pinho DF, Joshi MC, Kambada-kone AR, Sahani DV. Determination of renal stone composition in phantom and pa-tients using single-source dual-energy computed tomography. Comput Assist Tomogr 2013;37(1):37-45. https://orcid.org/10.1097/ RCT.0b013e3182720f66
  7. Руденко В.И., Серова Н.С., Капанадзе Л.Б. Возможности двух энергетической компьютерной томографии в диагностике мочекаменной болезни. Материалы 3-й научно-практической конференции урологов Северо-Западного федерального округа РФ 20–21 апреля 2017 года, г. Санкт-Петербург, Урологические ведомости 2017;7(S):92–93. [Rudenko V. I., Serova N. S., Kapanadze L. B. The possibilities of two-energy computed tomography in the diagnosis of urolithiasis. Materials of the 3rd scientific and practical conference of urologists of the North-Western Federal district of the Russian Federation 20-21 April 2017, Saint Petersburg. Urologicheskiye vedomosti = Urological bulletin 2017;7(S):92 – 93. (In Russian)].
  8. Moreira DM, Friedlander JI, Hartman C, Elsamra SE, Smith AD, Okeke Z. Using 24-hour urinalysis to predict stone type. J Urol 2013;190(6):2106-2011. https://orcid.org/10.1016/ j.juro.2013.05.115.
  9. Torricelli FC, De S, Liu X., Calle J, Gebreselassie S, Monga M. Can 24-hour urine stone risk profiles predict urinary stone composition? J Endourol 2014;28(6):735-738. https://orcid.org/10.1089/end.2013.0769.
  10. Поповкин Н.Н. Диагностика и выбор тактики лечения урологических заболеваний с помощью обучающихся и обучаемых математических моделей, алгоритмов и систем. Автореф…. дисс. д-ра мед. наук. М., 1996. 55 с. [Popovkin, N. N. Diagnostics and choice of tactics of treatment of urological diseases with the help of trained and trained mathematical models, algorithms and systems. Dr.Med.Sci [thesis]. M., 1996, 55 p. (In Russian)].
  11. Поповкин, Н.Н., Гришкова Н.В., Чудновская М.В., Даренков А.Ф., Голованов С.А. Дифференциальная диагностика состава мочевого камня in vivo по метаболическим показателям у больных нефролитиазом. Актуальные вопросы урологии и оперативной нефрологии: Сборник научных трудов. М., 1994. С. 32–42. [Popovkin N. N., Grishkova N. V., Chudnovskaya M. V., Darenkov A. F., Golovanov S. A. Differential diagnosis of urinary stone composition in vivo by metabolic parameters in patients with nephrolithiasis. Current issues of urology and operative Nephrology: Collection of scientific papers. – M., 1994. P. 32–42. (In Russian)].
  12. Голованов С.А., Сивков А.В., Просянников М.Ю., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование IV: Прогнозирование химического состава камня invivo по метаболическим показателям. Экспериментальная и клиническая урология 2018;(4):54-63. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Prosyannikov M.Yu., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and formation of urinary stones. Study IV: Prediction of the chemical composition of stone in vivo by metabolic parameters. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 4, 2018;(4):54-63. (In Russian)]
  13. Ferraro PM, Taylor EN, Gambaro G, Curhan GC. Dietary and lifestyle risk factors associated with incident kidney stones in men and women. J Urol 2017;198(4):858–863. https://orcid.org/10.1016/j.juro.2017.03.
  14. Pearle MS, Goldfarb DS, Assimos DG, Curhan G, Denu-Ciocca CJ, Matlaga BR, et al. Medical management of kidney stones: AUA guideline. 2019. Available from: https:// www.auanet.org/education/guidelines/management-kidney-stones.cfm. (УКАЗАТЬ ГОД)
  15. Wertheim ML, Nakada SY, Penniston KL. Current practice patterns of urologists providing nutrition recommendations to patients with kidney stones. J Endourol 2014;28:1127–1131. https://orcid.org/10.1089/end.2014.0164.
  16. Просянников М.Ю., Шадеркин И.А., Константинова О.В., Голованов С.А., Анохин Н.В.,. Зеленский М.М. и др. Анализ стереотипа питания при мочекаменной болезни. Экспериментальная и клиническая урология 2017;(1):46–50. [Prosyannikov M. Yu., Shaderkin I. A., Konstantinova O. V., Golovanov S. A., Anokhin N. V., Zelensky M. M., et al. Analysis of the nutrition stereotype in urolithiasis. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2017;(1):46–50
  17. Big Data Knowledge Sharing. DecisionTree C5.0 Example. URL: https://qizeresearch.wordpress.com/2014/05/25/decision-tree-c5-0-example/.
  18. Пальмов С.В., Денискова А.О. Алгоритм С5.0. Наука и мир 2017;44(4):79 – 80. [Palmov S. V., Deniskova A. O. Algorithm C5. 0. Nauka i mir = Science and the world 2017;44(4):79–80. (In Russian)]

Комментарии

Журнал "Экспериментальная и клиническая урология" Выпуск №4 за 2020 год
Журнал "Экспериментальная и клиническая урология" Выпуск №4 за 2020 год
Выпуски