Влияние перенесенной коронавирусной инфекции на здоровье предстательной железы

08.02.2023
5370
0

Е.С. Шпиленя
Д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова», заведующий урологическим отделением клиники им. Э.Э. Эйхвальда (СЗГМУ им. И.И. Мечникова), (Санкт-Петербург, Россия)

На заседании экспертного совета «Влияние перенесенной коронавирусной инфекции на здоровье мочеполовой системы. Нерешенные вопросы диагностики и постковидной реабилитации» д. м. н., профессор кафедры урологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Евгений Семенович Шпиленя рассказал о возможных механизмах влияния и последствиях перенесенной коронавирусной инфекции для предстательной железы.

В своем выступлении Евгений Семенович затронул вопросы о том, как изменилась структура заболеваемости предстательной железы на фоне COVID-19, как сегодня работает организация помощи при ее заболеваниях, может ли SARS-CoV-2 в принципе взаимодействовать напрямую с предстательной железой, и какие осложнения после перенесенного заболевания, в случае благоприятного исхода, несет для предстательной железы.

Как напомнил профессор, предстательная железа является наиболее оперируемым в урологии органом по поводу гиперплазии (ДГПЖ) и рака (РПЖ). Во время пандемии плановые пациенты с коронавирусом, которые оказывались в операционных, вдруг продемонстрировали крайне драматичную статистическую ситуацию. У них наблюдались шок, бактериальные инфекции, а также высочайшие проценты сердечно-сосудистой недостаточности. Характерна была необходимость тяжелых и длительных мероприятий в интенсивной терапии, смертность при плановых операциях поднялась до 20% [1]. Следовательно, многими специалистами было принято решение отложить лечение пациентов, тем более с доброкачественными, не угрожающими жизни ситуациями до стабилизации эпидемиологической обстановки и до понимания всех происходящих процессов. Была создана «группа быстрого реагирования» Европейской ассоциации урологов, которая мгновенно определила четыре приоритетных уровня для урологической активности хирургов [2].

  • Низкий приоритет — когда лечение возможно отложить на шесть месяцев.
  • Промежуточный приоритет — если вред возможен, но маловероятен, лечение откладывается на четыре месяца.
  • Высокий приоритет и Чрезвычайная ситуация, которые требуют, несмотря на обстановку, оперировать даже в «красной зоне» урологических отделений.

В последних двух категориях диапазон возможных расстройств очень малый: в основном речь идет об острой задержке мочи или тампонаде.

Российское урологическое сообщество тоже отреагировало: были созданы рекомендации рабочей группы Минздрава, которые в целом созвучны с европейскими [3]. Если говорить о лечении заболеваний предстательной железы, изменения затронули в том числе амбулаторную практику. Значительно уменьшилось число консультаций, снизился объем работы амбулаторных врачей. Опрос, в котором приняли участие более тысячи российских урологов, свидетельствует о том, что количество плановых консультаций уменьшилось на 75%, плановых операций — на 71%. Даже онкоурология вынуждена была отодвинуть работу с предстательной железой. На этом фоне вырос объем экстренных вмешательств. В совокупности это выраженно  повлияло на  эпидемиологическую картину  по заболеваниям предстательной железы [4].

Особое внимание стоит обратить на то, что мужской пол является фактором риска тяжелого течения COVID-19. Здесь играет свою роль совокупность факторов: гендерные различия рецепторов, иммунные функции, половые гормоны и т. д. Благодаря такому наблюдению открылись новые возможности для исследований [5].

В частности, мужчины имеют больше рецепторов АПФ2, чем женщины, и они имеют большую экспрессию в легких и сердце. Различия в способностях иммунной защиты приводят к различиям в исходах COVID-19 между мужчинами и женщинами. Мужчина, особенно с возрастом, теряет свой иммунитет и усугубляет ковидные риски, но и молодой нормогонадный мужчина, по сравнению с женщиной аналогичного возраста, склонен к развитию притупленного иммунного ответа против SARS-CoV-2, подвергаясь меньшему вирусному клиренсу, большему вирусному выделению и системному распространению заболевания [6].

На фоне гипогонадизма в старшем возрасте добавляются многие фоновые системные проблемы: снижение уровня тестостерона, сердечно-сосудистые и метаболические нарушения, дисфункция иммунной системы, приводящие к более тяжелым последствиям. Согласно некоторым наблюдениям, пациенты мужского пола с андрогенной алопецией подвергаются большему риску развития тяжелых случаев CОVID-19, что подтверждается анализом количества госпитализаций [7; 8].
Как заключил Евгений Семенович, логичным было бы связать уровень андрогенов с течением коронавирусной инфекции. Тестостерон, превращающийся в дигидротестостерон под влиянием фермента 5-АР, увеличивает активность рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) и трансмембранной двойной сериновой протеазы (TMPRSS2), необходимых для быстрого проникновения вируса в клетки. Коронавирусная инфекция влияет на андрогенную функцию — снижается уровень тестостерона, что негативно влияет на течение заболевания [5]. Известно, что повышенная сывороточная концентрация тестостерона ассоциирована с пониженным уровнем провоспалительных маркеров (ИЛ-1 и ИЛ-6). Как следствие, высокие уровни тестостерона и дигидротестостерона связаны с лучшей функцией мускулатуры, в том числе дыхательной, и лучшими показателями функции легких у мужчин. Вирус SARS-CoV-2 имеет специфическую трехмерную структуру белка, которая определяет его сильное сродство с рецептором АПФ2. В итоге клетки человека, экспрессирующие АПФ2, могут выступать в качестве клеток-мишеней для SARS-CoV-2 [9].
В ряде исследований предлагалось использовать эту закономерность в лечении COVID-19, однако для этого необходимо понять, что лечить и какие органы защищать, где в наибольшем количестве располагаются экспрессирующие АПФ2 клетки, «мишени», которые вызывают на себя коронавирус.

В начале пандемии распространено было убеждение, что вирус в основном поражает легкие, однако со временем выяснилось, что обнаружение коэкспресии АПФ2 и мембраносвязанной сериновой протеазы (TVPRSS2) существует и в других органах, в том числе урологических [10]. При наличии большого количества гистологического материала после летальных исходов удалось наблюдать степень поражения многих органов, в том числе урологических: почек, мошонки, мочевого пузыря, полового члена [11].

Удалось выявить мишени коронавируса [12; 13]:

  • почки: АПФ2-положительные клетки в проксимальных извитых канальцах;
  • мочевой пузырь: АПФ2-положительные клетки в уротелии мочевого пузыря;
  • яички: рецепторы АПФ2 в тканях яичка и клетках Лейдига.

Отдельно стоит осветить тему простатита, в частности дискуссию о возможности его вирусного патогенеза. Ранее написано множество научных работ, освещающих эту тему и утверждающих о существовании вирусного простатита [14]. После начала пандемии стали возникать новые вопросы. В частности, на вопрос о том, может ли вирус попасть в мочеполовую систему, ответ был получен с помощью лазерной энуклеации предстательной железы: электронная микроскопия показала множественные коронавирусные частицы от 73,3 нм до 109 нм, ПЦР выявила присутствие РНК SARS-CoV-2. Иммунофлуоресцентная и ультраструктурная визуализация выявила экспрессию спайкового белка и DAPI (4,6-диами- дино-2-фенилиндол) [15].

Соответственно, вирус может попасть в предстательную железу. Остается вопрос о том, может ли он при этом вызвать воспаление. Теоретически это возможно и вполне логично при активации следующего механизма:

  • SARS-CoV-2 инфицирует клетку-хозяина, связываясь с АПФ2;
  • гиперактивированная система RAS во время инфекции может привести к активации провоспалительных путей и повышенному выбросу цитокинов;
  • вирус может привести к обострению симптомов нижних мочевых путей и вызвать воспалительные процессы в предстательной железе.

Вместе с тем предстательная железа — очень хорошо защищенный орган, только 0,32% всех эпителиальных клеток предстательной железы экспрессируют АПФ2, 18,65% экспрессируют TMPRSS2, и лишь 0,61% этих клеток совместно экспрессируют и то, и другое. Следовательно, предстательная железа не является идеально подходящим органом для поражения SARS-CoV-2. При этом существует группа пациентов с CОVID-19, которые подвержены заболеваниям простатитом, и для уточнения взаимодействия патологий необходимы дальнейшие исследования.

В то же время предстательная железа — важный репродуктивный орган, который обеспечивает не только объем спермы, но и сложнейшее ее наполнение компонентами. На сегодняшний день не приходится сомневаться в том, что COVID-19 поражает репродуктивную систему мужчин, особенно при наличии системного местного воспаления. Свою негативную роль играет также орхит, который напрямую связан с возможным простатитом, однако, в отличие от простатита, есть однозначные свидетельства его развития на фоне коронавирусной инфекции. Параллельно этому оксидативный стресс при инфекции вызывает внутриклеточное окислительное повреждение сперматозоидов, что приводит к ухудшению      их      качества      и      мужскому бесплодию  [16].

Есть, однако, и мнение о том, что полная утрата репродуктивной функции мужчинами вследствие специфического воздействия SARS-CoV-2 весьма маловероятна. При проведении ряда исследований у большинства пациентов не удалось обнаружить SARS-CoV-2 в сперме, что дает основание предполагать низкую степень риска передачи SARS-CoV-2 половым путем [17].

Как напомнил Евгений Семенович, крайне негативный вклад в ситуацию внесло нецелевое назначение и употребление антибиотиков. Так, доксициклин разрывает молекулы ДНК сперматозоидов, и на период лечения у пациента формируется кратковременное бесплодие. Джозамицин приостанавливает процесс выработки здоровых и активных сперматозоидов. Также на фоне коронавируса зачастую страдает эректильная функция, причем из-за совокупности сложных факторов. Среди них: эндотелиальная дисфункция как следствие поражения, психологический дистресс, субклинический гипогонадизм, нарушение легочной гемодинамики и сердечно-сосудистые заболевания.

Остается открытым вопрос о возможности взаимосвязи CОVID-19, симптомов нижних мочевых путей (СНМП) и прогрессии гиперплазии предстательной железы. У пожилых мужчин, чаще в виде коморбидного состояния, присутствует ДГПЖ. СНМП могут усиливаться на фоне коронавируса и приводить к осложнению течения этого заболевания, особенно у пожилых людей [18].

На сегодня нельзя говорить о достаточных доказательных данных, которые бы освещали потенциальные механизмы такого взаимодействия, однако исследования в этом направлении идут.

В частности, одна работа объединила 52 исследования, чтобы ответить на вопрос, имеют ли пациенты с ДГПЖ больший риск развития СНМП или иных осложнений на фоне коронавирусной инфекции. SARS-CoV-2 вызывает активацию провоспалительных цитокинов, и это способствует обострению симптомов нижних мочевых путей [19]. Инфекция SARS-CoV-2 андрогенопосредованна, и андрогенные рецепторы играют важную роль в патофизиологии ДГПЖ. Таким образом, нельзя исключить воздействие на рост гиперплазии и связанное с этим нарастание симптомов нижних мочевых путей. Патогенез этого процесса на сегодня представляется относительно ясным. Компоненты ренин-ангиотензиновой системы (RAS) присутствуют в предстательной железе (Ang-II обнаружен в эпителиальном базальном слое предстательной железы, а AT1R был — в гладкомышечных клетках сосудов стромы предстательной железы). Экспрессия АПФ2 и Ang-II повышена у пациентов с ДГПЖ (Ang-II приводит к клеточному росту). Экспрессия AT1R снижалась у пациентов с ДГПЖ [20]. Блокада RAS может быть предложена в качестве терапевтического варианта у пациентов с ДГПЖ и COVID-19. Еще до пандемии было показано, что фактор воспаления играет роль в прогрессии ДГПЖ.

Евгений Семенович также подчеркнул важность вопроса о том, как традиционное лечение ДГПЖ с применением ингибитора 5-альфа-редуктазы (5-АРИ) проявляет себя в условиях пандемии. Согласно ряду данных, предварительное лечение финастеридом снижает уровни системных цитокинов и провоспалительных медиаторов [21]. Таким образом, воспалительный белок макрофагов будет, высвобождаясь из изолированных альвеолярных макрофагов, повышать уровни эстрадиола. В литературе выражено мнение о том, что 5-АРИ способны ухудшать способность легких к регенерации за счет повышения уровня андрогенов в эпителии легких.

Вывод получается двояконаправленным [22]:

  • Согласно первой гипотезе, пациенты, принимающие 5-АРИ, имеют большую склонность к развитию COVID-19, и у них могут развиваться более тяжелые случаи.
  • По второй гипотезе, использование 5-АРИ связано с менее тяжелыми симптомами COVID-19, но для достижения эффективного уровня их концентрации могут потребоваться длительные сроки.

Таким образом, с одной стороны, применение 5-АРИ может привести к ухудшению прогрессирования COVID-19 за счет повышения уровня андрогенов, с другой — их применение может способствовать лучшему функционированию иммунной системы за счет снижения ДГТ, увеличения выработки эстрадиола и регулирования иммунных реакций. Исследования и дискуссии продолжаются.

Тема, привлекающая отдельное внимание, — взаимосвязь рака предстательной железы и COVID-19. Известно, что РПЖ — андрогензависимое заболевание. Андрогены усиливают экспрессию TMPRSS2 и дают дополнительное возможное объяснение более высокой восприимчивости мужчин к коронавирусу по сравнению с женщинами. TMPRSS2 считается фактором, способствующим развитию рака предстательной железы (половина всех случаев РПЖ содержит транслокацию, которая размещает регуляторный элемент TMPRSS2 непосредственно перед онкоге- ном) — здесь наличие связи очевидно. С другой стороны, оценивая диспансерные наблюдения людей в этот период и обращая внимание на маркер ПСА, можно увидеть работы, которые указывают на отсутствие связи SARS-CoV-2 и ПСА. Ни у одного пациента ПСА не превышал верхнюю границу нормального диапазона (4 нг/мл). Отсутствие коэкспрессии АПФ2 и TMPRSS2 в эпителиальных клетках предстательной железы, отсутствие РНК SARS-CoV-2 в простатической секреции пациентов и отсутствие повышения уровня ПСА в плазме у пациентов с пневмонией COVID-19 может навести на мысль о том, что предстательная железа не является органом-мишенью для SARS-CoV-2 у пациентов с COVID-19 [14].

Впрочем, результаты других исследований говорят о том, что уровень ПСА значимо повышается у пациента во время активной инфекции COVID-19. Важно, что ПСА в диагностике и наблюдении за заболеваниями предстательной железы в остром периоде инфекции и в раннем периоде после ее лечения может вызвать ложные оценки. Поэтому спектр обследований в такой ситуации следует расширить [23]. Согласно актуальным данным статистики, задержка диагностики, вызванная пандемией COVID-19, привела к увеличению смертности от рака предстательной железы за два года на 17,2%. Сегодня срочно необходима переоценка ситуации и перепроверка критериев [24].
Достаточно убедительная, с точки зрения Евгения Семеновича, гипотеза сейчас формулируется так:

  • Инфекция SARS-CoV-2 — андрогенопосредованная.
  • Андрогенные рецепторы играют важную роль в патофизиологии РПЖ.
  • Прогрессирование РПЖ и связанные с ним симптомы могут быть осложнением COVID-19 через вовлечение АР и метаболические нарушения.

Однако и здесь нельзя делать окончательных выводов. Работа с исследованием данных более 10 тыс. пациентов, преимущественно мужчин, показала, что COVID-19 чаще возникал у пациентов с онкологическими заболеваниями. Вместе с тем больные РПЖ в состоянии андрогенной депривации реже заражались COVID-19 и реже умирали от этого заболевания по сравнению с другими группами мужчин, включая других пациентов с РПЖ. Возможно заключение, что андрогены делают вирус более вирулентным, что усугубляет тяжесть заболевания у мужчин [25]. Таким образом, можно вывести следующую гипотезу:

  • Поступление в клетки вируса SARS-CoV-2 зависит от связывания белков вирусного шипа (S-белки) с АПФ2 и от прайминга S-белков и гена TMPRSS2.
  • Андрогенная депривация может снижать агрессивность COVID-19. На основании этого возможно сформировать предложение:
  • Мужчинам без РПЖ в высоким риском развития COVID-19 назначать антиандрогенную терапию для предотвращения инфекции.
  • Мужчинам, которые уже заражены коронавирусом, назначать ее для снижения тяжести симптомов.

Однако, изучив литературу, возможно найти исследование, опровергающее эту теорию. В когортном исследовании из 1779 мужчин с РПЖ 102 (7%) были положительными на SARS-CoV-2 и 304 (17,1%) получали андрогенную депривацию. Мужчины, получавшие андрогенную депривацию, были старше (75,5 против 73,8 лет), чаще курили и чаще принимали стероиды. Многофакторный анализ не указал на разницу в риске инфицирования у лиц с раком предстательной железы на терапии андрогенной депривацией (ОШ 0,93, 95% ДИ 0,54–1,61, р=0,8) [26].

Тем не менее можно прийти к выводу, что SARS-CoV-2 способен повреждать предстательную железу и ухудшать течение РПЖ и ДГПЖ через сигнализацию АПФ2, механизмы, связанные с АР, воспаление и метаболические нарушения. Необходимы развитие доказательной исследовательской базы и мониторинг лечащих врачей.

Острым остается вопрос о том, что практически полезного возможно предложить с учетом вышесказанного. Евгений Семенович отметил пептиды как потенциальное средство лечения вируса. Он пояснил, что ренин-ангиотензинальдостероновая система — это каскад вазоактивных пептидов, организующий ключевые физиологические процессы в теле человека. Вирусы взаимодействуют с РАС через АПФ2 — белок, физиологической функцией которого является угнетение активации РАС, но который также служит рецептором для обоих типов вирусов SARS. Некоторые короткие пептиды продемонстрировали способность замедлять репликацию белков SARS-CoV-2. Эти перспективы сегодня активно исследуются и обсуждаются. Сегодня немало известно о пептидах не только в контексте борьбы с коронавирусом, но также в онкологии и урологии — например, для предупреждения мочекаменной болезни. В распоряжении урологов есть биорегуляторные пептиды с выраженной многокомпонентной простатоспецифичностью [27; 28]. Доступно большое количество работ и многолетний срок наблюдений, подтверждающие их эффективность.

Выделяется ряд простатотропных и мультимодальных свойств простатических пептидов.

  • Иммуномодулирующее и иммуностимулирующее действие.
  • Органотропные, антиагрегатные и антикоагулянтные свойства (препятствие тромбозу венул предстательной железы).
  • Восстановление кровоснабжения предстательной железы.
  • Противовоспалительное действие (улучшение микроциркуляции, усиление фибринолитической активности).
  • Синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител, межклеточные взаимодействия и восстановление функциональной активности предстательной железы.
  • Противоотечный, дренирующий эффекты (уменьшение отека и активности воспалительных изменений).
  • Все эти свойства могут быть полезными для применения в качестве профилактики или реабилитации у пациентов, пострадавших в период пандемии.

Источники:

  1. Leia S. et al., E Clinical Medicine, 2020
  2. Ficarra V. et al., Minerva Urol Nefrol 2020
  3. Пушкарь Д. Ю. и соавт., Экспериментальная и клиническая урология, 2020
  4. Малхасян В. А. и соавт., Оказание стационарной помощи пациентам урологического профиля в условиях пандемии коронавирусной инфекции COVID-19
  5. Камалов А. А. и соавт., 2022
  6. Schurz H. et al., Hum Genomics, 2019
  7. Lisco G. et al., Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2021
  8. Wambler C. G. et al., J Am Acad Dermatol, 2020
  9. Lin L. et al., Emerg Microbes Infect, 2020
  10. Xu H. et al., Int J Oral Sci, 2020
  11. Lisheng W. et al., Int J Antimicrob Agents, 2019
  12. Zou X. et al., Front Med, 2020
  13. Ибишев Х. С. и соавт., Вестник урологии, 2021
  14. Di Vicanzo A. et al., Andrology, 2021
  15. Reddy R., World J Mens Health, 2022
  16. Pallav S., Sulanga D., Reprod Health Care, 2020
  17. Machado B. et al., Infect Dis Rep, 2021
  18. Kaya Y. et al., Int J Clin Pract, 2021
  19. Haghpanah A. et al., Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021
  20. Dinh D. T. et al. Endocrinology, 2001
  21. Pape H. C. et al., Ann Surg, 2007
  22. Adamowicz J. et al., Med Hypotheses, 2020
  23. Ahmet E. et al., Urology, 2022
  24. Ward Z. J. et al., Lancet Oncol, 2021
  25. Montopoli M. et al., Ann Oncol, 2020
  26. Klein E. A. et al., J of Urology, 2021
  27. Лопаткин Н. А. и соавт., 2008
  28. Ергаков Д. В. и соавт., Урология, 2019

Материал подготовила Зеленская М.П.

Комментарии