Изучение эффективности препарата Витапрост форте суппозитории ректальные 100 мг производства ОАО «Нижфарм» у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава»

Кафедра урологии

ОТ Ч Ё Т

Изучение эффективности препарата ВИТАПРОСТ ФОРТЕ суппозитории ректальные 100 мг производства ОАО «Нижфарм» у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Казань 2008

СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ

• Научный координатор:
  • Заведующий кафедрой урологии КМУ, профессор д.м.н. М.Э.Ситдыкова
• Главный исследователь:
  • Доцент кафедры урологии КМУ, к.м.н. А.Ю.Зубков

СОДЕРЖАНИЕ

• Список исполнителей
• Содержание
• Список сокращений
• Введение
• Цель исследования
• Материал и методы исследования
• Дизайн исследования
• Результаты исследования
• Заключение
• Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• ВВП Все включенные пациенты
• ДГПЖ Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
• АПЖ Аденома предстательной железы
• ЛС Лекарственные средства
• МПС Мочеполовая система
• ННЯ Несерьёзное нежелательное явление
• НЯ Нежелательное явление
• ПЖ Предстательная железа
• ПП По протоколу (вид статистического анализа)
• СНЯ Серьезное нежелательное явление
• ПСА Простатспецифический антиген
• СПЖ Секрет предстательной железы
• УЗИ Ультразвуковое исследование
• ХП Хронический простатит
• ФГУ Федеральное Государственное Учреждение
• УФИ Урофлоуметрический индекс
• IPSS-Q Шкала международной системы суммарной оценки заболеваний простаты
• QoL Оценка качества жизни
• ТРУЗИ Трансректальное ультразвуковое исследование
• Qcp Средняя объемная скорость мочеиспускания
• Qmax Максимальная скорость мочеиспускания

ВВЕДЕНИЕ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – одно из наиболее распространенных заболеваний мужчин пожилого возраста. Одним из наиболее изученных вопросов эпидемиологии ДГПЖ является её возрастной аспект. Значимость и актуальность последнего подчеркиваются демографическими данными департамента ООН по экономическим и социальным вопросам: численность населения планеты в возрасте старше 60-ти лет только за 20 лет увеличилась на 20%, а в соответствии с прогнозами на конец текущего тысячелетия увеличится, в сравнении с серединой 20 века, более чем в 3 раза, вероятно достигнув в абсолютном исчислении 685 миллионов человек, значительно опережая темпы роста населения в целом. Проведенные в нашей стране эпидемиологические исследования указывают на постепенное нарастание ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 60 лет. При этом до 30% мужчин 40-летнего возраста, доживающих до 80 лет переносят оперативное лечение по поводу ДГПЖ (Н.А.Лопаткин и др. ДГПД. М.1999).

ДГПЖ морфологически проявляется гистологическим наличием доброкачественной ткани, локализующейся вокруг простатического отдела мочеиспускательного канала. Макро- и микроскопическое изучение удаленной доброкачественной опухоли ПЖ, позволяет утверждать, что доброкачественное увеличение происходит преимущественно за счёт соединительнотканного компонента, что ведет к прогрессирующей потере эпителиальных желез и потере функции репродукции, а так же вызывает функциональные расстройства со стороны нижних мочевых путей. Доброкачественная опухоль, которой является аденома, соответствует хирургически идентифицируемой анатомической структуре, хотя окончательный диагноз устанавливается на изучении морфологического субстрата. Исходя из этих соображений А.С.Переверзев и соавт. (2005 г.) считает необходимым сохранить популярный термин «аденома», означающий доброкачественное увеличение предстательной железы. Данные аутопсий свидетельствуют, что этот процесс может начаться даже до 30 лет, причём усиленный рост приходится на возраст старше 40 лет. Однако эпидемиологические исследования ограничены пациентами, у которых манифестация клинической симптоматики ДГПЖ заставила обратиться за специализированной помощью ( Guess H.A. 1996). C Girman и соавт. (1995) выявили, что больные ДГПЖ с умеренной и выраженной симптоматикой отмечали в 4-6 раз чаще дискомфорт и отрицательное влияние на качество жизни, чем те, у кого симптомы были выражены незначительно. Несмотря на то, что выраженность нарушения мочеиспускания является важной причиной обращения больных за медицинской помощью, её нельзя назвать точным и специфическим показателем обращения больных к специалисту (Jakobsen S.J. et al., 1993). Статистически важным фактором служит усиление симптомов нарушения мочеиспускания, ассоциированных с ДПЖ с течением времени. Кроме того, установлено, что обращение за урологической помощью во многом определяется возрастом пациента (Петров С.Б., 2004).

Частота заболевания ДГПЖ, его грозные осложнения и установленная роль в нарушении функции других органов и систем обуславливают важность и актуальность поиска новых и эффективных методов лечения.

До недавнего времени лечебная тактика в отношении ДГПЖ была общепринятой – при прогрессировании заболевания, появлении выраженной симптоматики или осложнений производилось оперативное вмешательство.

С начала 90-х годов происходит широкое внедрение медикаментозных методов лечения ДГПЖ, представленных, прежде всего двумя группами фармпрепаратов: альфа-1-адреноблокаторы и ингибиторы 5 –альфа-редуктазы.

При лечении ДГПЖ, как и хронического простатита, применяются разнообразные лекарственные препараты растительного и животного происхождения. Один из них – «Витапрост», активным веществом которого является эндогенная субстанция Сампрост (Простаты экстракт) – комплекс водорастворимых биологически активных пептидов, выделенных из предстательной железы ткани простаты быков и бычков, достигших половой зрелости путём жёсткого кислотного гидролиза, глубоко разрушающего клеточные структуры. Особенности выделения этих пептидов нивелируют их молекулярную видопецифичность, в результате чего полученные препараты лишаются антигенных свойств и ассоциированных с ними побочных эффектов (Аль-Шукри, Горбачёв и др., 1996).

Экстакт простаты обладает органотропным действием в отношении предстательной железы. Как все пептидные биорегуляторы, простаты экстракт обладает антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, усиливает синтез антигистоминовых и антисеротониновых антител, улучшает микроциркуляцию в пораженном органе. На этом основана его способность уменьшать отёк и активность воспалительных процессов при заболеваниях предстательной железы. Существенным является также наличие у простаты экстракта иммуномодулирующих свойств (Аль-Шукри, Горбачёв и др., 1996).

Сегодня компанией «Нижфарм» разработана новая форма препарата – «Витапрст Форте суппозитории ректальные 100 мг», что позволяет врачу и пациенту варьировать режим дозирования препарата, осуществляя патогенетическую терапию заболеваний предстательной железы и функционально связанных с ней органов. «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» показан при различных заболеваниях и патологических состояниях мужской урогенитальной сферы, в том числе и при гиперплазии предстательной железы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью данного исследования явилась оценка эффективности и безопасности лекарственного препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» в лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

ПЕРВИЧНАЯ ЦЕЛЬ

• Оценить динамику симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы по шкале международной системы суммарной оценки заболеваний простаты (IPSS-Q) на фоне терапии препаратом «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг»
• Определить степень выраженности инфравезикальной обструкции, обусловленной доброкачественной гиперплазией предстательной железы по данным трансректального УЗИ, урофлоуметрии, определения объёма остаточной мочи на фоне терапии препаратом «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг»

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» в 2007-2008 гг проведено несравнительное плацебо неконтролируемое исследование эффективности и безопасности препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» производства ОАО «Нижфарм» у пациентов с доброкачественной гиперплазией (аденомой) предстательной железы.

Препарат «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» представляет собой суппозитории от белого с желтоватым до кремового с сероватым оттенком цвета, торпедообразной формы. Один суппозиторий содержит: в качестве активного вещества: простаты экстракт (Сампроста субстанцию) – 0,1 г (с содержанием 20% водорастворимых пептидов) и вспомогательные вещества: витепсол – достаточное количество для получения суппозитория массой 1,25 г.

Фармакологическое действие: «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» оказывает органотропное действие на предстательную железу. Уменьшает степень отека, лейкоцитарной инфильтрации предстательной железы, нормализует секреторную и пролиферативную функцию эпителиальных клеток, увеличивает число лецитиновых зерен в секрете ацинусов, стимулирует мышечный тонус мочевого пузыря, за счёт этого препарат «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» может рассматриваться как препарат выбора при лечении ДГПЖ. Препарат уменьшает тромбообразование, обладает антиагрегантной активностью, препятствует развитию тромбоза венул в предстательной железе.

«Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» нормализует параметры секрета предстательной железы и эякулята. Уменьшает боль и дискомфорт, вызванные простатитом, улучшает копулятивную функцию.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

График обследования

* Допускается отклонение от даты запланированного визита ±3 дня

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

В исследования были включены пациенты, соответствующие критериям:

• Мужчины с диагнозом доброкачественная гиперплазия предстательной железы, находящиеся на амбулаторном лечении и наблюдении.
• Пациенты, имеющие умеренно выраженную инфравезикальную обструкцию (максимальная объёмная скорость мочеиспускания (Qmax) 5,0 мл/с – 15,0 мл/с).
• Пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

В исследование не были включены пациенты, которые на момент 1 визита:

• Нуждались в оперативном вмешательстве или применении любого другого вида лечения ДГПЖ (помимо оговоренного) с целью предотвращения прогрессирования заболевания и нанесения вреда здоровью пациента
• Имели диагностированные заболевания МПС: почек, мочевого пузыря, простаты (кроме ДГПЖ и простатита), уретры и другие, которые могут быть причиной нарушения мочеиспускания
• Имели выраженные нарушения функции печени и/или почек других жизненно важных органов, сопровождающиеся декомпенсацией их функций
• Не способные адекватно отвечать на вопросы исследователя, заполнять необходимые документы и применять исследуемый препарат
• Участвующие в каком-либо другом исследовании.

ДОПУСТИМАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Сопутствующая терапия (кроме названной) по поводу острых или хронических заболеваний была продолжена во время исследования в соответствии с показаниями.

НЕДОПУСТИМАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Следующие препараты не разрешались к применению в ходе исследования. Если пациенты получали их до начала исследования, то они были отменены как минимум на 1 неделю до начала исследования:

• Альфа-адреноблокаторы
• Спазмолитические препараты
• Антибиотики и уросептики
• Холинергические и антихолинегрические препараты
• Ингибиторы 5-альфа редуктазы
• Экстракты растительного и животного происхождения для лечения заболеваний простаты (за исключением препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг»);

Недопустимые процедуры:

• Массаж простаты
• Инстилляции в уретру
• Эндоуретральные манипуляции (уретроскопия, цистоскопия)
• Физиотерапевтическое воздействие на простату, включая термальные методы.

Пациенты (30 человек) получали препарат «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» по 1 суппозиторию 1 раз в сутки в течение 60 дней. Затем наблюдались в течение 30 дней. Далее повторное наблюдение ещё через 30 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты проведенного обследования при включении пациентов с ДГПЖ для проведения исследования препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» были однородными по всем параметрам и не имели достоверных различий. Клинико-лабораторные анализы исследования ПСА и мочи, выполненные перед началом лечения были в пределах нормы для данной группы больных.

Следует отметить, что мы руководствовались в своем исследовании основным правилом рандомизации, т.е. объединением пациентов с ДГПЖ в одну однородную группу по тяжести симптомов и степени инфравезикальной обструкции, что дает возможность максимально объективно оценить результаты лечения.

В соответствии с обозначенной в протоколе исследования первичной целью одним из параметров эффективности лечения, который используется для статистического анализа оценки изменения параметров мочеиспускания, явилась международная система оценки заболеваний предстательной железы (ПЖ) - IPSS-Q. Результаты, полученные в ходе исследования и в первичной точке представлены в таблице 1.

Табл. 1. Изменение балла по шкале IPSS

Как было указано выше, за счёт строгой рандомизации группа пациентов ДГПЖ, принимавших участие в исследовании была достаточно однородной и была представлена в основном больными с умеренной (8-19 больных) симптоматикой. При этом пациенты с выраженной симптоматикой (20-30 больных) оценивались отдельно. Отмечено постепенное перемещение пациентов из группы с более выраженной симптоматикой по шкале IPSS в менее выраженную, наиболее демонстративное к 4-му визиту. Достоверное снижение обструктивных и ирритативных симптомов (с 90% (27 пациентов) до 56,6% (17 пациентов)) у пациентов с умеренно выраженной клиникой ДГПЖ, а также перемещение значительной части (12 пациентов - 40%) больных в группу с легкой симптоматикой и значимое сохранение эффекта через 2 месяца после окончания лечения (соответственно 66,7% - у 20 пациентов и 26,7% - у 8 пациентов) демонстрирует хороший терапевтический эффект. Недостоверное улучшение субъективной симптоматики по шкале IPSS у пациентов со среднетяжёлыми симптомами подтверждает необходимость строгого комплексного отбора пациентов для лечения препаратом «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг», хотя и демонстрирует неплохую эффективность у больных этой группы.

Оценка качества жизни пациентов в процессе проводимой терапии по индексу QoL имеет важное значение при анализе результатов исследования. Как видно из таблицы 2, уже ко второму визиту имело место достоверное снижение среднего показателя с 3,12 до 2,2 баллов и при этом достаточно стабильное сохранение параметров QoL к окончанию исследования на 4-ом визите – 2,8 баллов.

Табл.2. Изменение параметров качества жизни

Основными объективными параметрами, применяемыми для клинической оценки эффективности препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» являлись исследования уродинамики нижних мочевых путей по данным урофлоуметрии (УФМ) и объёма остаточной мочи. В ходе лечения получено увеличение значения средней скорости мочеиспускания с 5,6 мл/сек до 6,7 мл/сек. Стабильное сохранение эффекта по данным УФМ сохранялось через месяц после окончания терапии (6,6 мл/сек) и несколько понизилось к 5-му визиту, при этом превышая стартовые показатели (табл.3).

Табл 3. Изменение параметров средней скорости мочеиспускания

Не менее значимым параметром оценки степени нарушения мочеиспускания и функционального состояния нижних мочевых путей была динамика изменения объёма остаточной мочи (табл.4).

Табл.4. Изменение объёма остаточной мочи

Прогрессирующее достоверное снижение объёма остаточной мочи у пациентов исследованной группы, наиболее выраженное к 3-му визиту (с 49,1 мл до 19,4 мл) сохранялось после прекращения лечения на 4-м и 5-ом визите (21,6 и 28,1 мл соответственно). Так называемый «следовой» эффект действия препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» может объясняться этиопатогенетическим действием, что в конечном счёте является основной целью медикаментозной терапии.

Оценка эффективности проведения лечения пациентом и врачом представлена в таблице 5 и таблице 6.

Табл.5. Оценка эффективности лечения пациентом

Ни в одном случае, ни врач, ни пациент не оценили результаты терапии как неудовлетворительные. Как видно из представленных данных на 2-ом и 3-ем визите отмечена положительная оценка эффективности действия препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг», при этом происходит смещение пациентов из группы с удовлетворительным эффектом в оценочную категорию с хорошим эффектом по данным врача и пациента. После прекращения лечения к 4-му и 5-му визиту достаточно стабильным сохраняется наличие эффекта, учитывая при этом лечение в виде монотерапии и достаточную субъективность оценки пациентом.

Табл.6. Оценка эффективности лечения врачом

ТРУЗИ проводимое для оценки эффективности и в качестве критерия направленного патогенетического действия препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» продемонстрировало статистически достоверное снижение объёма предстательной железы (с 48,01 см³ на 1-ом визите до 42,3 см³ на 3-м визите). После окончания исследования при контрольных визитах через 1 и 2 месяца показатели объёма ПЖ оставались практически на том же уровне, демонстрируя стойкий терапевтический эффект, который можно объяснить антипролиферативным и ангиопротективным действием лекарственной формы препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг». (табл. 7)

Табл.7. Динамика изменения объёма предстательной железы

За время проведения исследования нежелательных эффектов, связанных с приёмом препарата не было. Аллергические и другие побочные реакции у пациентов, получавших препарат «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» не зафиксированы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование эффективности и переносимости препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в качестве монотерапии подтверждает его эффективность в медикаментозной терапии у больных с умеренно выраженной симптоматикой.

Анализ результатов исследования препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» на кафедре урологии КМУ показал улучшение показаний уродинамики нижних мочевых путей, выражающиеся при объективном уродинамическом обследовании в увеличении средней скорости мочеиспускания и уменьшении объёма остаточной мочи.

Объективные данные, подтверждённые стандартными методами исследования принятыми к использованию в международной практике (IPSS, QoL) однозначно свидетельствуют о положительной динамике обструктивных и ирритативных симптомов в период приёма препарата «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» и после окончания лечения. Продолжение терапевтического эффекта после двухмесячного приёма препарата пациентами с ДГПЖ свидетельствует о патогенетически направленном эффекте препарата за счёт комплексного органотропного действия.

Статистически достоверное подтверждение уменьшения объёма предстательной железы в процессе проводимой терапии в ходе исследования подтвердило наличие антипролиферативной активности эндогенного субстрата САМПРОСТ (экстракт простаты) по отношению к клеткам предстательной железы и аденоматозной ткани. Вторичный эффект связанный со снижением и устранением конгестивных изменений в простате связан со способностью препарата улучшать микроциркуляцию и активизировать внутритканевые антигистаминные процессы за счёт выработки специфических антител.

В ходе проведенного исследования у пациентов, принимавших «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» (30 чел.) не отмечено ни одного нежелательного явления, связанного с приёмом препарата. Легкий дискомфорт в прямой кишке в начале приёма не является достоверным и имеется у всех пациентов при применении ректальной формы медицинских препаратов. Отсутствие изменений параметров диагностического комплекса во время проведения исследования, а также изменений со стороны других органов и систем, свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата.

Данные проведенного исследования и всесторонний анализ результатов позволяют рекомендовать лекарственное средство «Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг» для лечения пациентов с ДГПЖ (АПЖ) различных возрастных групп с легкой и умеренно выраженной симптоматикой независимо от соматического статуса в связи с отсутствием побочных эффектов, простотой применения и хорошим клиническим эффектом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред.акад.Н.А.Лопаткина. М.1999, 216 с.
• А.С.Переверзев, Н.Ф.Сергиенко, Ю.А.Илюхин. Заболевания предстательной железы. Харьков « С.А.М.», 2005,206 с.
• Guess H.A. Population based studies of beniqu prostatic hyperplasia || Textbook of BPH.- Oxford: ISIS Medical Media, 1996, P. 117-125.
• Girman C.J., Jakobsen S.J., Guess H.A., Oesterling J. E., Chute C.G., Panser L.A., Lieber M.M. Natural histori of prostatism: Relationship among symptoms, prostate volume and peak urinaru flow. || J. Urol. -1995. – Vol. 153, № 5 – P. 1510-1515.
• Хирургия предстательной железы. Под ред. Проф. С.Б.Петрова.-СПб.: Издательство Сергея Ходова, 2004. -270 с., ил.
• Jakobsen S.J., Guess H.A., Girman C.J., Oesterling J. E., Chute C.G., Panser L.A., Lieber M.M. A population – based study of heath care – seeking behauior for treatment of urinary symptoms. The Olmsted conyty study of urinary symptoms and heath status among men. || Arch. Fam. Med. – 1993. -Vol. 2, № 7. - P. 729-735.
• А.А. Камалов, Е.А.Ефремов, С.Д.Дорофеев, Я.И.Мельник, Д.А.Охоботов. ВИТАПРОСТ® ФОРТЕ в лечении больных с аденомой предстательной железы. Урология.2007; № 3: 1-8.