This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Метаболическая модуляция светлоклеточного почечноклеточного рака с помощью дихлорацетата, ингибитора киназы пируватдегидрогеназы

24.12.2016
5
0

Актуальность

Светлоклеточный почечноклеточный рак (скПКР) демонстрирует подавленную функцию митохондрий и предпочтение в отношении гликолиза даже в условиях нормоксии, что стимулирует пролиферацию и подавляет апоптоз. Резистентность скПКР к терапии обусловлена конституционно-обусловленной экспрессией индуцируемого гипоксией фактора (HIF) из-за генетической потери фактора фон Хиппель-Линдау. Помимо стимуляции ангиогенеза, HIF подавляет митохондриальную функцию, индуцируя киназу пируватдегидрогеназы (PDK), которая является «сторожевым» ферментом для митохондриального окисления глюкозы.

Цель исследования

Обратить митохондриальную супрессию в скПКР с помощью PDK-ингибитора дихлорацетата (DCA).

Дизайн, условия и участники исследования

Образцы тканей, удалённых при радикальной нефрэктомии у пациентов с скПКР, оценивались на предмет экспрессии PDK. Для механистических исследований использовались клеточная линия скПКР 786-O и две животные модели (курица in ovo и мышиные ксенографты).

Определение результатов и статистический анализ

Функция митохондрий, пролиферация, апоптоз, активность транскрипции HIF, ангиогенез и размер опухоли определялись in vitro и in vivo. Для статистического анализа использовались t-тест независимых выборок и вариативный анализ.

Результаты

Активность PDK была повышена в клетках 786-O и в скПКР по сравнению с нормальной почечной тканью у тех же пациентов. DCA реактивировал митохондриальную функцию (активация клеточного дыхания, увеличение концентрации метаболитов цикла Кребса, таких как α-кетоглутарат [ко-фактор для фактора, подавляющего HIF], и митохондриальных активных форм кислорода), повышал активность p53 и апоптоза, и снижал пролиферацию клеток 786-O. DCA снижал активность транскрипции HIF FIH-независимым образом, подавляя ангиогенез in vitro. DCA уменьшал размер опухоли и ангиогенез in vivo у обеих животных моделей.

Заключение

DCA может обращать подавление митохондрий при скПКР и снижать активность транскрипции HIF, обходя его конституционно-обусловленную экспрессию. Предшествующий опыт его клинического применения у людей делает его привлекательным кандидатом для использования у пациентов с скПКР.

Ключевые слова: метаболическая модуляция, киназа пируватдегидрогеназы, эффект Варбурга, дихлорацетат.

Metabolic Modulation of Clear-cell Renal Cell Carcinoma with Dichloroacetate, an Inhibitor of Pyruvate Dehydrogenase Kinase

By: Adam Kinnaird, Peter Dromparis, Bruno Saleme, Vikram Gurtu, Kristalee Watson, Roxane Paulin, Sotirios Zervopoulos, Trevor Stenson, Gopinath Sutendra, Desmond B. Pink, Katia Carmine-Simmen, Ronald Moore, John D Lewis and Evangelos D. Michelakis

  • a Division of Urology, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
  • b Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
  • c Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
  • d Department of Oncology, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

European Urology, Volume 69 Issue 4, April 2016, Pages 734-744

Keywords: Metabolic modulation, Pyruvate dehydrogenase kinase, Warburg effect, Dichloroacetate

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич

Тематики и теги

Комментарии

Журнал "Европейская Урология"
European Urology (Европейская урология) 2016 Апрель
Выпуски