Боголюбов С.В. к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник отделения ВРТ ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, директор андрологической группы клиники NGC, Москва.

Вклад бактериальных и вирусных инфекций в нарушение мужской фертильности  в настоящее время хорошо изучен, инфекционное воспаление является важным фактором нарушения сперматогенеза, а также, в исходе воспаления, при замещении функциональной ткани органов репродуктивной системы соединительной тканью может вызывать их дисфункцию, а также нарушение проходимости семявыносящих путей, приводя к парциальной или полной их  обструкции. В данной работе обсуждается вклад неинфекционного воспаления в патогенез мужского бесплодия и его взаимосвязь с оксидативным стрессом. Оксидативный стресс выступает фактором альтерации, повреждения тканей, инициирующим каскад воспалительных реакций, не связанных с инфекционным агентом. На сегодняшний день известно,  что  воспаление играет критическую роль в патогенезе и возникновении ряда хронических заболеваний, включая ожирение, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и легочные заболевания, сахарный диабет, артрит и рак (Chen L., 2018; Lee Y-M., 2017; Tsoupras A., 2018; Rübsam A., 2018). Интерлейкин IL-6, фактор некроза опухоли TFN-α и С-реактивный белок (СРБ), которые продуцируются лимфоцитами, макрофагами и клетками печени, считаются основными детерминантами воспалительного статуса. Учитывая высокую распространенность хронических заболеваний, необходима разработка новых подходов для минимизации тяжести  воспаления и оценки его влияния на мужскую репродуктивную систему.

Интересные данные получены в последнее время, которые подчеркивают воспалительный компонент в патогенезе варикоцеле. Показано, что варикоцеле может привести к высокому уровню лейкоцитов в сперме [Brunner R.J. et al., 2019]. Повышенное количество лимфоцитов в сперме чаще встречается у субфертильных мужчин и мужчин с варикоцеле по сравнению с фертильными мужчинами [Tortolero I. et al., 2004]. Измерение с помощью проточной цитометрии показало наличие значительно большего количества CD4+ хелперных Т-лимфоцитов в группе варикоцеле по сравнению с контрольной группой [Mongioì L.M. et al., 2020]. Это может объяснить, почему у пациентов с варикоцеле повышен уровень цитокинов в семенной жидкости даже при нормальной концентрации сперматозоидов [Sharma R. et al., 2021 ]. В обзорной работе [Yiwei Fang et al., 2021] приведены данные на животных моделях и у мужчин о повышении в семенной плазме и тестикулярной ткани при варикоцеле  интерлейкинов 1, 6, 8, 10, 17, 18, 37, фактора некроза опухоли и др. В тоже время в мета-анализе [Agarwal A., 2006] приведены данные о взаимосвязи варикоцеле и оксидативного стресса. При этом попытки включать в терапию варикоцеле противовоспалительные препараты зачастую приводят к положительному результату: в работе [Cavallini G. et al., 2003] пациенты с олигоастеноспермией и варикоцеле были слепо рандомизированы в три группы. Группа 1 была оперирована, группа 2 получала цинноксикам (1 суппозиторий 30 мг каждые 4 дня в течение 12 месяцев) и группа 3 получала плацебо. Операция значительно увеличила количество сперматозоидов у мужчин с варикоцеле в течение 4 месяцев, самые высокие значения получены через 8 и 12 месяцев. Цинноксикам значительно улучшил качество спермы через 2 месяца, но результаты были лучшими через 4 месяца и стабильными через 12 месяцев; прекращение терапии вызвало снижение качества спермы до исходных значений.

Курение является еще одной причиной неинфекционного воспаления. Связь между курением табака и лейкоцитоспермией хорошо известна и давно описана [Saleh R.A. et al., 2002, Close C.E. et al., 1990]. Метаболиты табака могут вызывать воспалительную реакцию и активировать инфильтрацию лейкоцитов в семенную плазму [Agarwal A. et al., 2018]. Исследование, сравнивающее некурящих, бывших курильщиков и курильщиков, показало, что курильщики были значительно (p<0,001) моложе и имели более высокий уровень круглых клеток в эякуляте (p=0,003) [Sharma R. et al., 2021].

Окислительный стресс, связанный с курением, также активирует путь воспалительной реакции, который запускает каскад событий, из которых выработка активных форм кислорода (АФК) является начальным, но обязательным этапом. Высвобождение АФК в месте повреждения и воспаления помогает бороться с чужеродными патогенами и восстанавливает поврежденную ткань, одновременно увеличивая усиление окислительного стресса. Это создает порочный круг, в котором связанный с курением окислительный стресс вызывает воспаление, что, в свою очередь, приводит к дальнейшему образованию АФК и потенциально увеличивает окислительное повреждение ДНК, что может привести к возникновению и/или прогрессированию рака. Изменения генома и эпигенома, вызванные курением,  АФК и окислительным стрессом, все чаще признаются ключевыми факторами канцерогенеза, а также биомаркерами воспалительных заболеваний  [Caliri A.W. et al., 2021].

Еще одним заболеванием, которое часто встречается у мужчин с бесплодием в браке, является алиментарное ожирение, которое распространено от 23,3% до 52,5% в мужской популяции репродуктивного возраста [Жернакова Ю.В., соавт., 2018]. Ожирение безусловно является одним из частых состояний, ассоциированных с неинфекционным воспалением. У людей с ожирением выше уровень сывороточного фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-1 бета (ИЛ-1β), интерлейкина-6 (ИЛ-6); все они  производятся макрофагами, происходящими из жировой ткани. Ларссон А. и соавт. (2015) сообщили, что IL-6 и фактора некроза опухоли альфа играют критическую роль в воспалении, вызванном ожирением, и их уровни увеличиваются параллельно росту индексу массы тела (ИМТ)  [Battineni G. et al., 2021]. Получены данные, что ожирение у мужчин приводит к гормональному дисбалансу (гипогонадизм, гиперэстрогенемия), инсулинорезистентности, повышению температуры в органах мошонки, оксидативному стрессу, изменениям в эякуляте (снижение объема эякулята, концентрации сперматозоидов, их  подвижности, жизнеспособности и морфологии), нарушению целостности ДНК сперматозоидов, повышению риска самопроизвольного аборта и привычного невынашивания беременности у партнерши, сексуальным нарушениям (эректильная и эякуляторная дисфункции) [Leisegang K. et al., 2021]. Ожирение и метаболический синдром, усиливают хроническое воспаление в репродуктивном тракте, при этом повышенное количество воспалительных цитокинов выявляется в яичках, придатках яичек, семенных пузырьках, простате и эякуляте (Leisegang K. et al., 2016, Fan W. et al., 2018). Влияние ожирения на результаты гистологического исследования яичек связано с усилением выработки  воспалительных цитокинов и генерации АФК. Четко определенные морфологические нарушения проявляются снижением количества клеток Сертоли и зародышевых клеток, атрофию эпителиальных клеток, снижение показателей Джонсена, уменьшение диаметра семенных канальцев и апоптоз клеток Лейдига в интерстиции, что приводит к снижению внутриклеточного тестостерона. Воспалительные цитокины TNFα и IL6 ингибируют стероидогенез непосредственно за счет подавления транскрипции стероидогенных ферментов и усиления апоптоза за счет образования избыточных внутриклеточных АФК [Leisegang K. et al., 2019].

Gualtieri R. et al. (2021) было показано отрицательное влияние окислительного стресса на функцию сперматозоидов, развитие эмбриона и репродуктивные исходы.

В связи с вышеизложенным возможными путями терапии при окислительном стрессе и неинфекционном воспалении могут быть, помимо устранения этиологического фактора в виде варикоцеле, курения, ожирения, применение некоторых видов фармакологических стратегий.

В ряде исследований показано противовоспалительное действие и нормализация уровня тестостерона в сыворотке крови, в частности у  больных  сахарным диабетом [Коган М.И., соавт., 2017]. Аналогичные эффекты были показаны при исследовании с приемом  тамоксифена, который не только повышает уровень тестостерона, но и снижает доступность эстрадиола к тканям через модуляцию эстрогеновых рецепторов. В проспективном, рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании были зарегистрированы 120 случаев идиопатической олигоастеноспермии, которые были случайным образом распределены на 2  группы. В 1-ю группу вошли 60 пациентов, которые принимали по 25 мг/сут индометацина и во 2-ю группу 60 пациентов, принимавших тамоксифен по 10 мг/сут. Лечение пациентов проводилось в течение 3 месяцев. У пациентов 2-й группы общее количество сперматозоидов, доля прогрессивно подвижных сперматозоидов, общая антиоксидантная емкость спермы, потенциал митохондриальной мембраны сперматозоидов и содержание АТФ значительно улучшились или увеличились (р <0,05), в то время как внутриклеточные ROS сперматозоидов значительно снизились (р <0,05). По сравнению с пациентами 1-й группылечение тамоксифеном показало улучшение общего количества сперматозоидов, концентрации сперматозоидов, антиоксидантной емкости спермы, внутриклеточных ROS сперматозоидов и активности сукцинатдегидрогеназы сперматозоидов [Guo L. et al., 2015]. Так же в мета-анализе было показано, что увеличение уровня тестостерона у пациентов с варикоцеле и гипогонадизмом происходит после выполнения варикоцелэктомии [Chen X., 2016].

Широко используемые для лечения мужского бесплодия карнитины также обладают системным противовоспалительным действием. Механизм противовоспалительного действия ацетил-карнитина достаточно подробно описан: усиление утилизации клеточного (митохондриального) ацетилКоэнзима А (активный фактор окисления) путем бета оксидантного окисления и включения в цикл Кребса [Vicari E. et al., 2002] и ингибирование включения арахидоновой кислоты в фосфолипиды мембран, препятствующей репарации мембран – стабилизация плазматических мембран, акросомальной мембраны [Pignatelli S. et al., 2003]. Fathizadeh H. et al.(2020) опубликовали мета-анализ о влиянии карнтина на хроническое воспаление и оксидативный стресс, в который были включены результаты 44 рандомизированных исследований. Добавление L-карнитина привело к значительному снижению CPБ (WMD: -0,1; 95% ДИ: -0,14, -0,06), интерлейкина 6 (IL-6) (WMD: -1,87; 95% ДИ: -2,8, -0,95), фактора некроза опухоли-α (TNF-α)(WMD: -1,43; 95% ДИ: -2,03, -0,84) и малонового диальдегида (WMD: -0,47; 95% ДИ: -0,76, -0,18), отмечалось значительное увеличение супероксиддисмутазы (СОД) (WMD: 2,14; 95% ДИ: 1,02, 3,25). В 2023 еще один мета-анализ подтвердил данные о противовоспалительном эффекте L карнитина, обобщены данные  48 РКИ (n = 3255). Прием L-карнитина оказал достоверное снижение на СРБ (p < 0,001), интерлейкин-6 (p = 0,001), фактор некроза опухоли-α (p = 0,002), малонового диальдегида (р = 0,001), общей антиоксидантной способности (р = 0,029), аланинтрансаминазы (АЛТ) (р < 0,001) и аспартаттрансаминазы (АСТ) (р < 0,001)  по сравнению с группой плацебо. Анализ подгрупп показал, что добавление L-карнитина оказывало снижение уровня СРБ и ФНО-α при продолжительности исследования 12 недель и более при сахарном диабете 2 типа и ИМТ 25 и более кг/м. [Rastgoo S. et al.,  2023].

В мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований 2018 года было показано, что  у пациентов с метаболическим синдромом дополнительный прием альфа-липоевой кислоты  значительно снижал уровень  СРБ (SMD = -1,52; 95% ДИ, -2,25, -0,8; р <0,001), IL-6 (SMD = -1,96; 95% ДИ, - 2,6, - 1,32; р < 0,001) и уровни (NF-α (SMD = - 2,62; 95% ДИ, - 3,7, - 1,55; р < 0,001) [Akbari M. et al. 2018].

Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований о влияние метформина на циркулирующие уровни маркеров воспаления у пациентов с сахарным диабетом 2 типа опубликован в 2021 году [Amir Karbalaee-Hasani et al., 2021]. Проанализировано тринадцать РКИ, включающих 1776 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Уровни СРБ значительно снизились [SMD: -0,76 мг/л; 95% ДИ (-1,48, -0,049); р = 0,036] у пациентов с СД2 после лечения метформином, циркулирующие уровни TNF-α [SMD: – 0,17 пг/мл; 95% ДИ (-0,55, 0,2); р = 0,37] и IL-6 [SMD: – 0,06 пг/мл; 95% ДИ (-0,38, 0,25); р = 0,69] были незначительно снижены после лечения метформином.  По сравнению с длительностью лечения менее 24 недель более продолжительное лечение (более 24 недель) ассоциировалось со снижением уровня СРБ.

В метаанализ по исследованию противовоспалительного действия статинов включены 113 РКИ (19 644 пациента).  Объединенные результаты с использованием модели случайных эффектов показали, что применение статинов статистически значимо снижало уровень СРБ (SMD = - 0,97; 95% ДИ, -1,1, - 0,85; р <0,001; I 2 : 95,1%), TNF-α (SMD = - 1,88; 95% ДИ, -2,4, -1,38; р <0,001; I 2 : 97,2%), IL-6 (SMD = -1,67; 95% ДИ, -1,98, -1,34; р <0,001; I 2 : 96,5%) и концентрации IL-1 (SMD = -8,35; 95% ДИ, -10,49, -6,22; р <0,001; I 2: 98,4%) среди пациентов с метаболическим синдромом и сопутствующими заболеваниями. Метаанализ показал положительное влияние использования статинов на снижение маркеров воспаления у пациентов с метаболическим синдромом и связанными с ним расстройствам [Tabrizi R. et al.,  2019]. Выделенное желтым надо дать однообразно.

Мета-анализ по изучению противовоспалительного действия мелатонина включил 31 исследование, 1517 участников. Мелатонин оказывал значительное противовоспалительное действие на интерлейкин IL-1 (SMD -1,64; 95% доверительный интервал [ДИ] -2,86, -0,43; p = 0,008), IL-6 (-3,84; -5,23, -2,46; р <0,001), IL-8 (-21,06; -27,27, -14,85; р <0,001) и фактор некроза опухоли (-1,54; -2,49, -0,58; р = 0,002), но не на СРБ (-0,18; -0,91, 0,55; р = 0,62). Экзогенный мелатонин снижает уровень маркеров воспаления и может быть полезен для профилактики и адъювантного лечения воспалительных заболеваний [Cho J.H. et al., 2021].

Таким образом, воспаление играет важную роль в патогенезе мужского бесплодия, а воспаление и оксидативный стресс взаимосвязаны между собой. Остается недооцененным системное воспаление, сопровождающее многие хронические заболевания у пациентов с бесплодием. Необходимы простые лабораторные и клинические маркеры воспалительного процесса у мужчин с бесплодием. Возможно использование различных фармакологических лекарственных препаратов для достижения целей снижения и нормализации оксидативного стресса и системного неинфекционного воспаления у мужчин с бесплодием на этапе планирования беременности.