Актуальность
Нужны новые виды терапии для мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), особенно для тех опухолей, которые независимы от активации рецепторов к андрогенам (АР).
Цель исследования
Выделить молекулярные подгруппы костных метастазов РПЖ на основе чувствительности к терапии.
Дизайн, условия и участники исследования
Свежезамороженные образцы ткани костных метастазов от мужчин с КРРПЖ (n = 40), с РПЖ без предшествующего лечения (n = 8) или с другими злокачественными опухолями (n = 12) были охарактеризованы с помощью профилирования экспрессии целого генома, мультивариабельного метода главных компонент (МГК) и анализа функционального обогащения. Профили экспрессии были верифицированы с помощью обратно-транскрипционной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в расширенном наборе костных метастазов (n = 77) и сравнены с уровнями в злокачественной и соседней доброкачественной ткани простаты у пациентов с локализованным заболеванием (n = 12). Отдельные белки анализировались с помощью иммуногистохимического анализа. Когорта пациентов с РПЖ (n = 284), диагностированным при трансуретральной резекции, с длительным периодом наблюдения была использована для прогностического анализа.
Результаты и ограничения
Большинство костных метастазов КРРПЖ (80%) оказались АР-зависимыми на основе анализа по МГК и высокой экспрессии АР, ко-регуляторов АР (FOXA1, HOXB13) и АР-регулируемых генов (KLK2, KLK3, NKX3.1, STEAP2, TMPRSS2); 20% были АР-независимыми. Анализ функционального обогащения показал высокую метаболическую активность и низкий иммунный ответ в АР-зависимых метастазах. Соответственно, инфильтрация клетками CD3+ и CD68+ была ниже в АР-зависимых метастазах, чем в АР-независимых метастазах, а иммунореактивность опухолевых клеток по белкам I класса системы HLA обратно коррелировала с ядерной иммунореактивностью по АР. ОТ-ПЦР анализ показал низкую экспрессию белков главного комплекса гистосовместимости I класса (HLA-A, TAP1 и PSMB9 мРНК) в костных метастазах РПЖ по сравнению с доброкачественной и злокачественной тканью простаты и костными метастазами иного происхождения. В первичном РПЖ низкая иммунореактивность по I классу системы HLA была ассоциирована с высоким показателем Глисона, костными метастазами и низкой онкоспецифической выживаемостью. Ограничения включают небольшое количество пациентов в исследовании и то, что на каждого пациента изучался лишь один образец метастатической ткани.
Заключение
Большинство костных метастазов КРРПЖ демонстрируют высокую АР-активность и метаболическую активность, а также низкий иммунный ответ. Напротив, одна подгруппа демонстрирует низкую активность АР и низкую метаболическую активность, но высокий иммунный ответ. Для этих групп следует изучить возможность применения таргетной терапии.
Ключевые слова: костные метастазы, кастрационная резистентность, иммунный ответ, метаболизм, рак простаты.
Subgroups of Castration-resistant Prostate Cancer Bone Metastases Defined Through an Inverse Relationship Between Androgen Receptor Activity and Immune Response
By: Erik Bovinder Ylitalo, Elin Thysell, Emma Jernberg, Marie Lundholm, Sead Crnalic, Lars Egevad, Pär Stattin, Anders Widmark, Anders Bergh, Pernilla Wikström
European Urology, Volume 71 Issue 5, May 2017, Pages 776–787
Keywords: Bone metastasis, Castration-resistance, Immune response, Metabolism, Prostate cancer
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии