А.С. Духанин,
д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ.
Александр Сергеевич, расскажите, пожалуйста, что такое органотропные лекарственные препараты?
– Медицинские энциклопедии и словари определяют органотропность (органо- – греч. tropos поворот, направление) как свойство физического, химического или биологического фактора избирательно воздействовать на определенный орган.
Термин введен П. Эрлихом, немецким врачом, бактериологом, химиком, основоположником химиотерапии и фактически всей современной фармакоиндустрии. Тем самым Эрлихом, который вместе с отечественным ученым Ильей Мечниковым получил в 1908 г. Нобелевскую премию в области медицины. Формулируя принципы антимикробной химиотерапии, П. Эрлих справедливо считал, что необходимо отбирать химические соединения (а это были красители, например, метилиновая синь, химико-фармацевтической промышленности еще не было), обладающие свойствами «магических пуль – Magic bullets». Химические красители ядовиты. Задача состояла в том, чтобы создать препарат, который уничтожает возбудителей инфекционных заболеваний, но при этом не отравляет организм человека. «Средства против бактерий нужно искать среди красителей. Они пристают к волокнам тканей и таким образом окрашивают материи. Таким же образом они пристают к бактериям и тем самым убивают их». С позиций современных представлений, селективность антибактериальной терапии основана на различиях в строении бактериальной клетки и клеток-хозяина. Мишенями антибактериальных препаратов служат структуры, которые встречаются только в прокариотической клетке: клеточная стенка, бактериальные «маленькие» рибосомы (30 и 50 s субъединицы), а также кольцевая ДНК.
В каких областях медицины они используются?
– Принцип органотропности лежит в основе всех направлений фармакотерапии. Так, высокая кардиоселективность – важный критерий при выборе антиаритмического и антиангинального средств. Органотропные свойства психотропного препарата напрямую связаны с его способностью проходить через гематоэнцефалический барьер и аккумулироваться в головном мозге, изменяя активность центральной нервной системы. Эффективность и безопасность противоопухолевого средства зависит от его способности быть тропным к трансформированным клеткам, не затрагивая функционирование неизмененных тканей.
– Как создаются органотропные лекарственные препараты?
Существуют две основные стратегии создания органотропных лекарственных средств. Первая отталкивается от органоспецифических мишеней, характерных только для этого органа/ткани. Мишени действия для антигипертензивных препаратов – β1- адренорецепторы кардиомиоцитов, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), рецепторы ангиотензина 1-го типа (АТ1-рецепторы). Соответственно, фармакотерапевтические группы представленны β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами АТ1-типа рецепторов. Чем более избирательно связывание, тем выше аффинитет/сродство к соответствующей мишени, тем, как правило, благоприятнее профиль безопасности терапии, поскольку токсические свойства лекарственного препарата вытекают из «ошибочного» распознавания и связывания неорганотропных структур. Гепатотоксичность, нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность – следствие взаимодействия лекарственного вещества с ферментами печени с образованием токсичных промежуточных продуктов его метаболизма, например парацетамола. Острое почечное повреждение аминогликозидами развивается на фоне «атаки» гломерулярного аппарата нефронов, энцефалопатия – как результат лекарственноиндуцированной нейротоксичности.
Второе направление в создании органотропных лекарственных препаратов построено на использовании предсуществующих в органе активных веществ, характерных именно для этого органа, не встречающихся в других локациях. Животные ткани обеспечивают богатый терапевтический арсенал, который давно используется в традиционной медицине, они служат источником лекарственных веществ в традиционной медицине во всем мире. В китайской медицине упоминается более 1500 видов животных. Первая Фармакопея России – Pharmacopoea Rossica, опубликованная в 1778 г., содержала 29 монографий, описывающих лекарства, полученные из животных источников.
Хочу отметить важное условие для отбора органотропных лекарственных средств животного происхождения: отсутствие видоспецифичности, т.е. их фармакологические свойства должны быть схожи при введении в организм человека. Так, инсулин, выделенный из поджелудочной железы свиньи и быка, имеет разные гипогликемические характеристики. А вот для простатических пептидов, выделенных из предстательной железы бычков, видоспецифичность нехарактерна.
– Всегда ли известен их механизм действия?
– Лекарственные вещества, создаваемые на основе отбора (скрининга) под конкретную органную мишень, имеют заданный механизм действия. Другими словами, их механизм действия предопределен, известен с самого начала, он заложен в самом алгоритме поиска препарата. Если опухолевая клетка содержит на своей поверхности специфичный для нее маркер, например CD20, моноклональные антитела к CD20 будут селективно подавлять рост клона клеток, экспрессирующих эту белковую молекулу-мишень.
Изучение механизма действия органотропных средств, выделенных из органа, можно сравнить с изучением строения ядра в физике. Что их объединяет? Это природные явления, изучая их, мы «раскрываем тайны природы» в прямом смысле слова. Сколько усилий и средств было потрачено в ядерной физике, сколько научных коллективов из различных стран в общей сложности внесли свой вклад в познание структуры атомного ядра? Считается, что до конца она так и не изучена. Нет ничего удивительного в том, что механизм действия природных органотропных молекул далек от полного понимания.
– Насколько важно для клинициста знать механизм действия лекарственного препарата?
– Строго говоря, терапевтическая ценность лекарственного препарата пропорциональна уровню и классу клинических рекомендаций его применения, которые формулируются по результатам клинических исследований данного препарата. На что же влияют знания механизма действия? По мере получения новых сведений о механизме действия появляется возможность запланировать и провести клинические исследования препарата по новым показаниям. Знания детальных механизмов действия позволяют прогнозировать нежелательные лекарственные взаимодействия. Знания детальных механизмов действия лекарственных препаратов востребованы при их назначении полиморбидным пациентам. В целом я согласен с бытующим в профессиональной среде утверждением, что «главное, чтобы препарат работал». Но с важным уточнением: рациональная терапия подразумевает сбор и обобщение сведений о механизмах действия лекарственного препарата.
– Значит ли, что если механизм действия до конца не изучен, то лекарственный препарат обладает непредсказуемыми эффектами?
– Важно определиться о каких эффектах идет речь. Лекарственный препарат проявляет действие на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях. Клинический эффект – органоспецифический, он обязан быть предсказуемым. Залогом этого служат клинические исследования, весь богатый опыт применения лекарственного препарата в реальной медицинской практике. Эффекты на молекулярном и клеточном уровнях изучены далеко не для всех лекарственных препаратов, несмотря на многолетний успешный опыт их медицинского применения. В учебниках по фармакотерапии, инструкциях по медицинскому применению таких широко известных лекарственных препаратов, как амиодарон, хинин, ниацин, пирацетам, большинства антидепрессантов и антипсихотических средств, мы встречаем фразу «механизм действия до конца не установлен».
– Какие органотропные лекарственные препараты используются в урологии? В чем их специфика?
– Следуя логике, создание органотропных лекарственных препаратов в урологии исходит из специфических мишеней, расположенных в урогенитальном тракте: α-1А-адренорецепторы простаты, 5-α-редуктаза, фосфодиэстеразы 5-го типа, М-холинорецепторы и β3-адренорецепторы детрузора. Источники природных органотропных лекарственных средств – экстракты ткани предстательной железы – биорегуляторные простатические пептиды.
– В чем преимущества биорегуляторных пептидов?
– С учетом того, что действующее начало содержит комплекс биорегуляторных пептидов, лекарственные препараты на их основе обладают множественными плейотропными свойствами. На этом основана эффективность их применения при хронических заболеваниях, в которые вовлечены различные патогенетические механизмы. Воспалительная реакция, пролиферативный ответ, отек, болевой симптом, дистрофические изменения, с одной стороны – различные звенья патогенеза доброкачественной гиперплазии предстательной железы, хронического простатита, с другой – точки приложения действия простатических пептидов, активного начала препарата Витапрост.
Одно из важных преимуществ биорегуляторных пептидов, на мой взгляд, недооцененное – возможность безопасно комбинировать с нестероидными противовоспалительными средствами, спазмолитиками, анальгетиками, анестетиками. Минимальный риск развития нежелательных побочных эффектов такой сочетанной терапии объясняется отсутствием точек пересечения в их фармакокинетике на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения.
Комментарии