Е.А. Епанчинцева^1,2,3
1ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», Новосибирск, Россия
²ООО «Новосибирский центр репродуктивной медицины» ГК «Мать и дитя», Новосибирск, Россия
³ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск, Россия

Одним из существенных факторов, оказывающих влияние на репродуктивные исходы, является возраст родителей – литература по отцовской демографии в целом остается ограниченной. При этом, согласно данным масштабного ретроспективного анализа, выполненного по 168 867 480 живорожденным детям в США с 1972 по 2015 год, средний возраст отца увеличился за последние 44 года с 27,4 до 30,9 лет [1], что свидетельствует о тенденции к отложенному отцовству. В Российской Федерации фиксируются аналогичные тенденции, так по данным проведённого нами в 2021 г. исследования включившего 517 пациентов, показано, что доля мужчин старше 40 лет, обращающихся по вопросам фертильности, составляет около 21% [2].

С точки зрения эякулята у мужчин с возрастом могут изменяться параметры спермы, наблюдаются генетические и эпигенетические изменения сперматозоидов, а также повышается фрагментация ДНК сперматозоидов. Эти изменения негативно сказываются на результатах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и могут вызывать генетические дефекты, заболевания нервной системы и психические заболевания у потомства. Для улучшения репродуктивных результатов у стареющих мужчин перед выполнением процедуры ВРТ рекомендуется избегать внешних факторов с потенциальным гонадотоксичным эффектом (курение, алкоголь, некоторые лекарства), а также контролировать коморбидные патологические состояния [3].

Одними из самых распространенных коморбидных состояний является избыточная масса тела и ожирение. Так, по нашим данным 2016 г., полученным на выборке из 917 мужчин из бесплодных пар с нарушениями параметров эякулята, частота встречаемости избыточной массы тела составила 40%, а ожирения – 34% [4]. В 2022 г. при исследовании возрастных особенностей антропометрических и биохимических характеристик мужчин из бесплодных пар также было показано, что в возрастной группе от 40 лет избыточная масса тела и ожирение наблюдается в 75% случаев и висцеральное ожирение составляет 75% [5].

Общемировые данные демонстрируют негативное влияние ожирения на мужскую репродуктивную функцию. По данным последнего мета-анализа 2024 г., включающего 28 проспективных и ретроспективных обсервационных исследований 60383 мужчин от избыточной массы тела до тяжелого ожирения, показано, что избыточная масса тела по сравнению с нормальной, ухудшала как общее количество, так и прогрессивную подвижность сперматозоидов. Влияние ожирения по сравнению с нормальной массой ухудшало объем эякулята, концентрацию, общее количество, прогрессивную подвижность, общую подвижность, нормальную морфологию и фрагментацию ДНК сперматозоидов [6]. Ранее, в самом большом мета-анализе от 2015 г., включающем 30 исследований 115158 мужчин, показано, что ожирение, помимо изменений параметров эякулята, часто связано с бесплодием в паре, а также снижает число клинических беременностей и живорождений после ВРТ [7].

Подводя итог, важно отметить, что необходимо не только диагностировать состояния негативно влияющие на мужскую репродуктивную функцию, но и предпринимать шаги по ее улучшению. Учитывая весомый вклад ожирения необходимо его корректировать. Согласно клиническим рекомендациям от 2024 г., мужчинам с ожирением при наличии жалоб и клинических симптомов гипогонадизма рекомендуется консультация врачом-урологом. При ожирении обследование должно включать оценку развернутого гормонального статуса, в том числе для диагностики гипогонадизма, липидного и углеводного обменов, других биохимических параметров. Для улучшения течения заболеваний, ассоциированных с ожирением, рекомендуется снижение массы тела на 5–10% за 3–6 месяцев терапии и удержание результата в течение года [8].

Фундаментом лечения пациентов с ожирением является немедикоментозная терапия, связанная с изменением образа жизни. С целью снижения массы тела пациентам показана гипокалорийная диета, а на этапе поддержания массы тела – сбалансированная эукалорийная диета. Также рекомендуется использование специализированного лечебного и диетического питания. Пациентам рекомендуется терапевтическое обучение с квалифицированным специалистом, направленное на изменение образа жизни. Неотъемлемой частью лечения пациентов с ожирением также должна быть физическая активность. Также могут быть использованы зарегистрированные в Российской Федерации препараты, такие как орлистат, лираглутид, сибутрамин. Важно отметить что все эти препараты имеют ограничения и противопоказания к применению [8]. Также интересными для использования, у пациентов с проблемами фертильности и сопутствующим ожирением, представляются данные мета-анализа от 2016 г. о достоверном снижение веса и индекса массы тела при приеме больших доз L-карнитина, помимо их доказанного положительного влияния на мужскую репродуктивную функцию [9].

У мужчин с возрастом часто фиксируется развитие гипогонадизма, также известно о негативном влиянии ожирения на уровень тестостерона. Поэтому у мужчин старше 40 лет страдающих ожирением для коррекции репродуктивной функции целесообразно рассмотреть назначение гормональной терапии. Для гормональной терапии могут быть использованы антиэстрогены, гонадотропины и ингибиторы ароматазы. С точки зрения патогенеза использование ингибиторов ароматазы является максимально обоснованным, особенно у пациентов с соотношением тестостерон/эстрадиол менее 10 (нг/дл / пг/мл) [10]. Также у этой группы пациентов обосновано применение антиоксидантов. По данным последнего мета-анализа 2024 г. (29 рандомизированных клинических исследований (РКИ), 2045 мужчин), посвященного антиоксидантной терапии, продемонстрировано, что приём L-карнитина (1–3 г/сут), особенно в комбинации с ацетил-L-карнитином (1 г/сут), даёт, по сравнению с плацебо, самый высокий SUCRA (the Surface Under the Cumulative RAnking curve, эффективность лечения ранжировалась по поверхности под кумулятивной кривой ранжирования) по концентрации сперматозоидов, их прогрессирующей подвижности и морфологии. Там же показано, что только фолиевая кислота (5–15 мг) эффективно повлияла на концентрацию сперматозоидов, а у витамина Е (400–600 МЕ/сут) в комбинации с селеном (100–200 мкг/сут) или цинком (66–400 мг/сут) – самый высокий SUCRA для общей подвижности; также выявлен вклад в прогрессивную подвижность пентоксифиллина (800–1200 мг/сут) и витамина Е в сочетании с коэнзимом Q10 (400–600 МЕсут + 200–300 мг/сут) [11].

Важно отметить, что по данным мета-анализа 2019 г. (7 РКИ, 693 мужчины), продемонстрировано, что приём L-карнитина фумарата в комбинации с ацетил-L-карнитином, даёт не только улучшение параметров эякулята, но и увеличивает количество беременностей (ОШ 3,76; 95% ДИ 1,66–8,5; p=0,002) [12]. Среди представленных на российском фармацевтическом рынке, можно отметить единственный препарат, содержащий L-карнитина фумарат  и ацетил-L-карнитин в – СпермАктин Форте® (L-карнитина фумарат – 2000 мг; N-ацетил-L-карнитина гидрохлорид – 1000 мг; Альфа-липоевая кислота – 100 мг; Витамин С – 100 мг), клинические исследования которого регулярно включаются в систематические обзоры международных доказательных исследований Cochrane Library [13, 14].

Известно, что с возрастом у мужчин увеличивается число анеуплоидий в сперматозоидах, что может негативно влиять на наступление и вынашивание беременности, а также на здоровье рожденных детей. Поэтому таким пациентам целесообразно рассмотреть выполнение преимплантационного генетического тестирования на анеуплодии (ПГТ-А) при проведении лечебного цикла ВРТ [3].

В заключение необходимо отметить, что мужчины старше 40 лет имеющие ожирение являются достаточно сложной группой пациентов с многофакторным генезом нарушений. Однако при использовании комплексного подхода по улучшению репродуктивной функции, возможно достижение беременности у партнерши и рождение здорового ребенка.

ЛИТЕРАТУРА

1. Khandwala Y.S., Zhang C.A., Lu Y., Eisenberg M.L. The age of fathers in the USA is rising: an analysis of 168 867 480 births from 1972 to 2015. Hum Reprod. 2017;32(10):2110–2116.
   
2. Епанчинцева Е.А., Селятицкая В.Г., Янковс-кая С.В. Комплексный анализ эякулята мужчин из бесплодных пар в возрастном аспекте. Андрология и генитальная хирургия. 2021;22(2):56 69.
   
3. Parekattil S.J., Esteves S.C., Agarwal A. Male Infertility Contemporary Clinical Approaches, Andrology, ART and Antioxidants. Second Edition. 2020. ISBN 978-3-030-32299-1, ISBN 978-3-030-32300-4 (eBook).
   
4. Епанчинцева Е.А., Селятицкая В.Г., Свиридова М.А., Лутов Ю.В. Медико-социальные факторы риска бесплодия у мужчин. Андрология и генитальная хирургия. 2016;17(3):47–53.
   
5. Епанчинцева Е.А., Янковская С.В., Селятицкая В.Г. Возрастные особенности антропометрических и биохимических характеристик мужчин из бесплодных пар. Сибирский научный медицинский журнал. 2022;42(2):62–71.
   
6. Santi D., Lotti F., Sparano C., Rastrelli G., Isidori A.M., Pivonello R., Barbonetti A., Salonia A., Minhas S., Krausz C., Vignozzi L., Maggi M., Corona G. Does an increase in adipose tissue 'weight' affect male fertility? A systematic review and meta-analysis based on semen analysis performed using the WHO 2010 criteria. Andrology. 2024;12(1):123–136.
   
7. Campbell J.M., Lane M., Owens J.A., Bakos H.W. Paternal obesity negatively affects male fertility and assisted reproduction outcomes: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2015;31(5):593–604.
   
8. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Ершова Е.В., Комшилова К.А., Андреева Е.Н., Анциферов М.Б., Бардымова Т.П., Бордан Н.С., Вагапова Г.Р., Волкова А.Р., Волкова Н.И., Волынкина А.П., к.м.н., Вьючнова Е.С., Демидова Т.Ю., Дзгоева Ф.Х., Киселева Т.П., Маев И.В., Маркова Т.Н., Неймарк А.Е., Остроумова О.Д., Романцова Т.И., Руяткина Л.А., Суплотова Л.А., Халимов Ю.Ш., Хациев Б.Б., Шестакова Е.А., Яшков Ю.И. Клинические рекомендации «Ожирение». Российская ассоциация эндокринологов, Общество бариатрических хирургов, 2024 [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/28_3
   
9. Pooyandjoo M., Nouhi M., Shab-Bidar S., Djafarian K., Olyaeemanesh A. The effect of (L-) carnitine on weight loss in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev. 2016;17(10):970–976.
   
10. Guo B., Li J.J., Ma Y.L., Zhao Y.T., Liu J.G. Efficacy and safety of letrozole or anastrozole in the treatment of male infertility with low testosterone-estradiol ratio: A meta-analysis and systematic review. Andrology. 2022;10(5):894–909.
    
11. Barbonetti A., Tienforti D., Castellini C., Giulio F.D., Muselli M., Pizzocaro A., Vena W., Baroni M.G., Pivonello R., Isidori A.M., Maggi M., Corona G. Effect of antioxidants on semen parameters in men with oligo-astheno-teratozoospermia: a network meta-analysis. Andrology. 2024;12(3):538–552.
    
12. Zhang X., Cui Y., Dong L., Sun M., Zhang Y. The efficacy of combined l-carnitine and l-acetyl carnitine in men with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia: A systematic review and meta-analysis. Andrologia. 2020;52(2):e13470
    
13. Smits RM., Mackenzie-Proctor R., Yazdani A., Stankiewicz MT., Jordan V., Showell MG. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 3. Art. No.: CD007411.
    
14. De Ligny W. R., Smits R.M., Mackenzie-Proctor R., Jordan V., Fleischer K., de Bruin J.P.C., Showell M. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2022;5:CD007411.