Современные подходы к иммунореабилитации онкологических пациентов после противоопухолевого лечения

11.08.2022
544
0

Сессия по онкоандрологии на XVIII Конгрессе «Мужское здоровье» получила оригинальное название – «Не простатой единой...». Один из докладов, представленных в рамках этой сессии, был посвящен иммунореабилитации онкологических пациентов: об этом рассказал ведущий научный сотрудник по онкологии ГКБ им. С.П. Боткина, д.м.н., профессор кафедры онкологии и рентгенорадиологии МИ РУДН Константин Сергеевич Титов.

Докладчик прежде всего обратился к статистике: «В мире ежегодно заболевают раком 18,1 млн человек и 9,6 млн из них погибают, т.е. смертельные исходы от онкологических заболеваний настигают 27 тыс. человек в день. По прогнозам, через 10 лет заболеваемость раком увеличится на 70%, т.е. к 2032 г. мы можем столкнуться с 22 млн онкологических пациентов ежегодно».

Далее докладчик подчеркнул, что успех противоопухолевого лечения онкологического пациента должен оцениваться не только числом, но и качеством прожитых им лет. При этом недостаточная осведомленность онкологических пациентов о преимуществах реабилитации после противоопухолевого лечения представляет собой важную проблему в клинической практике. Он также отметил, что наименее изученная область реабилитации онкологического пациента связана с состоянием его иммунитета, обусловленного нарушениями в микробиоме кишечника. В связи с этим еще в 2007 г. Национальный институт здравоохранения США запустил проект «Микробиом человека», благодаря которому стало очевидным, что микроорганизмы оказывают на человека огромное влияние. «Число генов микробов в организме человека превышает число генов, принадлежащих ему самому, в 100 раз, – подчеркнул докладчик. – Однако понимание того, какую роль играют микроорганизмы в развитии той или иной злокачественной опухоли, пока остается неполным».

Профессор К.С. Титов напомнил, что современное описание микробиоты как генетического сообщества микроорганизмов и человека принадлежит Нобелевскому лауреату Джошуа Ледербергу и рассматривается в виде единого организма с его индивидуальными генетически признаками. «Микробиота стала предметом интенсивного изучения в области протеомики и метаболомики – направлений современной биомедицины, связанных с расшифровкой нарушений синтеза и структуры белков, липидов ­и активности ферментов, – сообщил он. – Это создает перспективы для индивидуального подбора лекарственной терапии и раннего прогнозирования развития онкологических заболеваний. Недавние исследования показывают, что состав микробиоты кишечника непосредственно влияет на развитие иммунной системы, модулируя ее медиаторы и цитокины. Более того, дисбиоз может вызывать нарушение кишечного барьера и связан с повышенной восприимчивостью к некоторым заболеваниям, в т.ч. и онкологическим».

Докладчик отметил, что в последние годы кишечный барьер человека привлекает особое внимание специалистов, т.к. все больше внутри- и внекишечных заболеваний (колиты, в частности болезнь Крона, колоректальный рак, а также сахарный диабет 1 типа, аллергические заболевания) связаны с дисфункцией именно кишечного барьера. Дисфункция кишечного барьера и нарушения состава кишечной микробиоты являются движущими факторами хронического воспаления и преждевременного старения организма. Основной ролью кишечного барьера является предотвращение попадания патогенов и бактериальных токсинов из просвета кишечника в кровоток. Поэтому нарушение барьерной функции или изменения в регуляции эпителиального, микробного, биохимического или иммунологического барьеров могут способствовать иммунодефициту и развитию воспалительного или онкологического заболевания. «При этом белковые токсины способствуют колонизации бактерий и распространению их в организме хозяина, подчеркнул профессор К.С. Титов. – Они могут иметь проканцерогенную активность,­ которая проявляется различными путями, включая прямую атаку на ДНК с последующей геномной нестабильностью или изменением клеточной передачи сигналов, которые стимулируют пролиферацию и индукцию апоптоза. Нестабильность генома чаще всего вызывается бактериальными белковыми токсинами (цитолетальный токсин Cdt и колибактин), которые запускают двухцепочечные разрывы ДНК клетки. Полезная и ненарушенная кишечная микробиота активирует иммунитет и способствует иммунному надзору для устранения злокачественно трансформированных клеток. А дисбиоз кишечника нарушает удаление стареющих клеток и индукцию опухолеспецифических цитолитических CD8 Т-клеток (ТIL), усиливает размножение миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток».

Докладчик сообщил, что в последнее время появляется все больше научных данных, свидетельствующих о том, что неблагоприятное состояние микробиоты кишечника связано с различными видами рака, что в перспективе может привести к разработке новых методов противоопухолевого лечения. В связи с этим появился термин «внутриопухолевая микробиота», ассоциированный с бактериями, которые являются частью микроокружения злокачественной опухоли, причем большинство из них расположено внутриклеточно. К такому выводу пришли ученые из Института Вейцмана в Израиле на основании исследования 1526 образцов 7 различных видов рака и окружающей их нормальной ткани. Исследователи изучали образцы меланомы, глиобластомы, рака молочной железы, легкого, яичников, рака толстой кишки и рака поджелудочной железы. И хотя набор микроорганизмов в каждой опухоли был разным и зависел от ее свойств, были выявлены общие закономерности для каждого типа рака.

Также ученые онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета США обнаружили, что преобладание в опухоли представителей таксонов Pseudoxanthomonas, Saccharopolyspora и Streptomyces у пациентов с протоковым раком поджелудочной железы ассоциировано с лучшим прогнозом после операции. Предположительно это связано с тем, что их присутствие приводит к активации TIL клеток (цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль), которые играют ключевую роль в противоопухолевой иммунной защите за счет способности уничтожать опухолевые клетки. В различных исследованиях показано, что микробный дисбиоз кишечника ведет к хроническому воспалению и является одной из причин злокачественных опухолей. В частности, токсины, секретируемые Bacteroides fragilis, могут приводить к канцерогенезу в слизистой оболочке толстой кишки путем стимуляции E-кадгерина, β-катенина, NF-kB и STAT3. Дисбиоз микробиоты может способствовать процессу формирования колоректального рака, а кишечная микробиота способна активировать CD8+ T-лимфоциты, играющиеключевую роль в противоопухолевом иммунитете.

Докладчик рассказал о том, что ученым из Японии удалось идентифицировать 11 штаммов микроорганизмов, стимулирующих индукцию интерферона и активацию CD8+ Т-клеток с увеличением их числа не только в кишечнике, но в других органах. «Данный системный эффект, вероятно, осуществляется за счет циркуляции метаболитов (мевалоната и диметилглицерина), продуцируемых кишечной микробиотой. Миграция CD8+ T-клеток из кишечника в другие органы маловероятна, т.к. фенотипически клетки, обнаруженные в кишечнике и других органах, отличаются, –пояснил он. – Хотя лучевая терапия является локальным методом лечения больных раком, она также может приводить к серьезному повреждению здоровых тканей, что в некоторых ситуациях ограничивает ее применение (например, при злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта), ведь эпителий тонкой кишки обладает высокой чувствительностью к радиации и является основным местом радиационно-индуцированного энтерита из-за частого обновления кишечного эпителия. Частой причиной антибиотикоассоциированной диареи у онкологических пациентов становится Clostridium difficile. Поэтому как первичная, так и рецидивирующая кишечная инфекция нередко встречается у онкологических больных в связи с тем, что химиотерапия, частое применение антибиотиков широкого спектра, длительная госпитализация, иммунодепрессия и другие факторы могут приводить к повреждению нормальной микробиоты кишечника».

Таким образом, по словам профессора К.С. Титова, дисбиоз кишечной микрофлоры может повлечь за собой тяжелые последствия, поскольку около 15% всех случаев злокачественных опухолей у человека связаны с вирусной или бактериальной инфекцией. При этом он отметил, что решением проблемы может стать использование в терапии метабиотиков – группы препаратов, основу которых составляют структурные компоненты пробиотических микроорганизмов и/или их метаболиты, а также и сигнальные молекулы, обладающие способностью привести в норму физиологические функции организма, реакции регуляторного, метаболического, поведенческого характера, которые непосредственно связанны с микробиотой организма.

В процессе доклада Константин Сергеевич представил современный метабиотик Дайго, зарегистрированный в Российской Федерации как биологически активная добавка к пище и представляющий собой смесь секреторных биорегуляторов, полученных при брожении молочнокислых бактерий (16 штаммов лактобактерий), помещенных в соевое «молоко», не содержащее пестицидов и органических удобрений. Дайго также содержит витамин К2 (менахинон), который является метаболитом молочнокислых бактерий. Выбор соевого «молока» обусловлен тем, что культивация лактобактерий в нем в 1000 раз больше, чем коровьем. «Специальная подборка из данных лактобактерий является идентичной полезным бактериям, живущим в организме каждого человека, активирует их рост и далее – иммунную систему. Проспективные исследования и исследования случай-контроль показывают, что микробиота кишечника пациентов с колоректальным раком наиболее часто содержит большое количество провоспалительных цитокинов и токсиногенных бактерий, а также бактерий, которые продуцируют канцерогенные метаболиты», – отметил он.

Затем докладчик сообщил, что еще в начале 2000 гг. исследования многих японских специалистов были направлены на изучение механизмов действия экстрактов брожения кисломолочных бактерий. Так, в течение 6 месяцев доктор медицинских наук, профессор клинической медицины, мировой авторитет в области гастроэнтерологии Хироми Шинья проводил клинические исследования состояния кишечного тракта больных дивертикулезом, раком легких и другими заболеваниями. После первого обследования, согласно рекомендациям профессора Х. Шинья, пациенты корректировали питание, пили чистую воду и принимали экстракт брожения лактобактерий. В течение и по завершении курса лечения каждый пациент проходил обследование, включая колоноскопию. В результате исследования были продемонстрированы клинические наблюдения улучшения состояния больных раком простаты, молочной железы и раком легких в результате приема экстракта брожения лактобактерий.

«В настоящее время усилия японских специалистов дополняются научными экспериментами и клиническими исследованиями российских ученых, способствующих внедрению методов возрождения полезной кишечной микрофлоры, – пояснил профессор К.С. Титов. – При этом складывается впечатление, что смесь пептидов-регуляторов, образующихся при экстракции продуктов брожения лактобактерий в результате ферментации совместно с соевым «молоком», позволяет открыть новые горизонты лечения больных гастроэнтерологического, хирургического, урологического и других профилей, среди которых малоизученными остаются проблемы антибиотикозависимой диареи и нарушений желудочно-кишечного тракта при трансплантации печени. Для изучения этих вопросов в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского были проведены доклинические и клинические исследования на 35 взрослых крысах-самцах. Все животные были разделены на 5 экспериментальных групп по 7 животных в каждой: контрольная группа (интактные животные), группа «Дайго» с введением тестируемого раствора Дайго у интактных животных, группа «Дисбиоз» с экспериментальным дисбиозом, группа «Дисбиоз+Дайго» с экспериментальным дисбиозом и с корригирующим введением тестируемого раствора Дайго, группа «Дайго+Дисбиоз» с профилактириующим введением тестируемого раствора Дайго и последующим введением антибиотика. Наиболее значимым эффектом корригирующего влияния Дайго на фоне экспериментального дисбиоза по сравнению с животными с дисбиозом явилось исчезновение условно-патогенной микрофлоры в пристеночном слое тонкой кишки и ее значительное снижение в полости тонкой кишки. Таким образом, корригирующее введение добавки Дайго после моделирования экспериментального дисбиоза привело к нормализации численности условно-патогенных микроорганизмов в тощей кишке. В слепой кишке произошло снижение числа как условно-патогенных микроорганизмов, так и лакто- и бифидобактерий по сравнению со здоровыми животными, что может свидетельствовать об успешной коррекции с помощью Дайго состояния животных с экспериментальным дисбиозом. Интересно отметить, что корригирующий прием добавки Дайго на фоне экспериментального дисбиоза приводил к тем же самым изменениям нормофлоры в тонкой и слепой кишках, как прием Дайго у здоровых животных. В тонкой кишке как в полости, так и в пристеночном слое наблюдалось увеличение количества Lactobacillus spр. Кроме того, происходило перераспределение бифидобактерий между верхними и нижними отделами кишечника, наблюдалось увеличение их числа в полости тонкой кишки и уменьшение – в слепой. Профилактическое введение Дайго перед моделированием экспериментального дисбиоза у животных привело к исчезновению условно-патогенных микроорганизмов в пристеночном слое тощей кишки и нормализации численности условно-патогенных микроорганизмов в полости тощей кишки (за исключением Escherichia coli). В целом выполненные экспериментальные исследования и особенно полученные результаты позволили вынести научно-обоснованное суждение о чрезвычайно высокой эффективности инновационного функционального продукта Дайго в коррекции грубых нарушений микробного гомеостаза в условиях моделирования у крыс ассоциированного дисбиоза».

В заключение доклада профессор К.С. Титов представил результаты клинического исследования, в которое были включены группа добровольцев (7 человек), пациенты с циррозом, находящиеся в листе ожидания трансплантации печени (6), а также группа пациентов после трансплантации печени (6). Он отметил, что в целом исследование влияния Дайго на изменение общего состояния здоровья, клинические параметры, количественный и качественный состав микрофлоры толстой кишки у здоровых добровольцев показало значимое улучшение в оценке их самочувствия и настроения в течение последних 4 недель, а также исчезновение условно-патогенной микрофлоры толстой кишки у тех добровольцев, в организме которых были обнаружены эти микроорганизмы до приема Дайго. Исследование влияния добавки Дайго на изменение общего состояния здоровья, клинические параметры, количественный и качественный состав микрофлоры толстой кишки у пациентов после трансплантации печени показало тенденцию к улучшению самочувствия, настроения и состояния здоровья. У этих пациентов после приема Дайго наблюдалось восстановление параметров сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отмечался регулярный оформленный стул, диспептических и нежелательных побочных эффектов не наблюдалось. После трансплантации печени и массивной антибиотикотерапии значительное количество Candida spp. было обнаружено практически у всех пациентов. После приема Дайго эти микроорганизмы не обнаруживались у большинства пациентов, кроме того, отмечалось исчезновение условно-патогенной микрофлоры толстой кишки у тех пациентов, у которых были обнаружены эти микроорганизмы до его приема.

«Нарушения состава микробиоты кишечника приводят к хроническому воспалению, нарушению иммунного надзора и рассматриваются как один из факторов риска развития колоректального рака, а определенные патогенные микроорганизмы, по-видимому, способствуют не только возникновению, но и дальнейшему прогрессированию злокачественной опухоли, – резюмировал докладчик. – Применение в клинической практике метабиотиков в перспективе может стать профилактикой рака толстой кишки ­и уже сейчас входит в иммунореабилитацию пациентов в процессе и после окончания противоопухолевого лечения, в т.ч. химио- и лучевой терапии». 

Комментарии