ПРОФИЛАКТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ДАННЫХ

ВВЕДЕНИЕ

Профилактика включает комплекс различных мероприятий, направленных на уменьшение заболеваемости данной болезнью. Она включает в себя как организационные меры, так и чисто медицинские. Получив значительное развитие в XIX веке после открытия инфекционной причины ряда заболеваний (прежде всего оспы) медицинская профилактика достигла значительных успехов, что привело к почти полному исчезновению ряда инфекционных болезней. Полученные результаты свидетельствовали о возможности уменьшения частоты ряда болезней путем их профилактики, что позволило перенести накопленный опыт и на заболевания, не имеющие инфекционного начала. Несомненно, что этому способствовало скрупулезное длительное исследование причин, приводящих или провоцирующих возникновение заболевание, а также раскрытие его механизмов его патогенеза. Это привело, в частности, к значительному уменьшению частоты профессиональных опухолей мочевого пузыря (за счет профилактических организационных мер, направленных на уменьшение контакта рабочих с продуктами производства анилиновых красителей путем создания \закрытых\ технологических процессов).

В тоже время далеко не при всех опухолях человека удалось выявить факторы, приводящие к их развитию или звенья патогенеза, воздействуя на которые с помощью медикаментозных средств можно было бы уменьшить частоту их возникновения. К таким опухолям относится и рак предстательной железы (РПЖ), который по скорости роста заболеваемости обгоняет злокачественные опухоли других локализаций, становясь поистине бичем мужчин пожилого и старческого возраста. Многочисленные исследования, проводимые во всем мире по изучению этиологии и патогенеза этого заболевания, включая молекулярно-генетический уровень, к сожалению, не вооружили практическую медицину сколь-нибудь значимыми результатами, которые бы позволили уменьшить заболеваемость. Но анализ эпидемиологических данных позволяет сделать некоторые выводы в пользу существования определенных факторов, влияющих на заболеваемость.

Исследование заболеваемости РПЖ в различных регионах мира свидетельствует о том, что она значительно различается. Так ее наибольшие значения (100,2 и 95,7 на 100000 населения) отмечены среди негров в городах Аламеда и Атланта (США) соответственно, наименьшие - 3,4 и 0,8 в Осаке (Япония) и Шанхае (Китай). Столь значимые различия позволяют предполагать о наличии каких-то факторов, оказывающих существенное влияние на возникновение и развитие РПЖ. Естественно было предположить о наличии генетической предрасположенности к развитию РПЖ у представителей различных рас. Однако эпидемиологические исследования, проведенные среди японцев и китайцев, переехавших на постоянное место жительство в США, не подтвердили данную гипотезу. Оказалось, что заболеваемость РПЖ у них мало чем отличалась от таковой среди местного населения.

При оценке статистических данных следует учесть, что в эпидемиологические исследования включаются только диагностированные случаи рака, а также установленные при случайном исследовании операционного материала, полученного при хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Во многом получаемые значения зависят от уровня развития медицины в конкретном изучаемом регионе и прежде всего доступности населению диагностики данного заболевания. Об этом свидетельствуют целенаправленные секционные исследования, дающие совершенно другие цифры распространения РПЖ в разных регионах. При этом отмечается, что в 2/3 - 4/5 (в зависимости от возраста больных) случаев диагноз при жизни не устанавливался. Поэтому с одной стороны значения заболеваемости, основанные на регистрации впервые установленного диагноза опухоли и случайных опухолей, обнаруженных после исследования операционного материала, полученного при хирургическом лечении ДГПЖ, значительно ниже реальных. С другой стороны существование достаточно большого количества латентных не проявляющихся клинически опухолей свидетельствует о том, что существуют факторы, приводящие к развитию опухолей, и, по-видимому, другие, способствующие их прогрессированию. С аналогичной степенью вероятности можно говорить и о наличии факторов, сдерживающих развитие латентных опухолей. Выделение и изучение подобных факторов внешней среды, рациональное их использование в массовом масштабе может оказать существенное влияние на показатели заболеваемости и смертности от РПЖ.

ИНГИБИТОРЫ 5альфа-РЕДУКТАЗЫ

Наиболее значительным событием в изучении возможности профилактики РПЖ явилась публикация в 2003 г. результатов Исследования Профилактики Рака Простаты (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT), начатого в 1993 г. и ставшего первым крупномасштабным исследованием химиопрофилактики РПЖ [1].

Исследование основывалось на двух наблюдениях: (1) андрогены играют существенную роль в развитии РПЖ и (2) у мужчин с врожденным дефицитом 5альфа-редуктазы второго типа не развиваются ни ДГПЖ, ни РПЖ.

В основе PCPT-исследования лежала гипотеза о том, что прием финастерида приводит к приобретенной недостаточности 5альфа-редуктазы, что в свою очередь ведет к снижению уровня дигидротестостерона в предстательной железе и тем самым возможно снижет риск развития РПЖ. В исследовании, проведенном в США, участвовали 18 882 мужчин в возрасте от 55 лет и старше с нормальными данными пальцевого ректального исследования (ПРИ) простаты и уровнем простат-специфического антигена (ПСА) 3 нг/мл и менее. Испытуемые случайно распределялись в две группы: приема финастерида в дозе 5 мг/сутки в течение 7 лет или плацебо в течение такого же периода времени. В случае повышения уровня ПСА выше 4 нг/мл или появления изменений при ПРИ в ходе наблюдения пациентам рекомендовалось подвергнуться биопсии предстательной железы. Кроме того, после окончания исследования всем больным рекомендовалось пройти биопсию вне зависимости от уровня ПСА и данных ПРИ. Исследование было остановлено на 15 мес. раньше запланированного срока, поскольку промежуточный анализ продемонстрировал достижение цели исследования.

В результате PCPT-исследования было установлено, что:

• частота выявления РПЖ в группе финастерида оказалась на 24,8% меньше, чем в группе плацебо (18,4% и 24,4% соответственно);
• частота выявления низкодифференцированных опухолей (Сумма Глисона 7-10) и их абсолютное количество было выше в группе финастерида (6,4% и 5,1% соответственно) (табл. 1);
• величина снижения риска РПЖ была одинакова во всех подгруппах больных вне зависимости от возраста, расовой принадлежности, наследственности и изначального уровня ПСА;
• побочные эффекты, затрагивающие сексуальную функцию, чаще встречались при приеме финастерида, в то время как нарушения мочеиспускания чаще встречались в группе плацебо;
• снижение риска выявления РПЖ как для клинически проявляемых опухолей (по данным ПСА или ПРИ), так и для опухолей, диагностированных при биопсии в конце исследования, было одинаковым;
• в течение исследования зафиксировано равное количество смертей от РПЖ (по пять в каждой группе);
• 98% выявленных опухолей были клинически локализованными;
• объем предстательной железы на момент биопсии в исследуемой группе был в среднем на 24% меньше, чем в контрольной группе.

Несмотря на доказанное влияние финастерида на риск развития РПЖ, результаты исследования не послужили поводом к одобрению препарата для профилактического приема. Наблюдение об увеличении частоты низкодифференцированных раков при длительном использовании финастерида привело к некоторой настороженности в отношении его использования и многочисленным попыткам объяснения такого результата. Обсуждалось несколько гипотез: (1) индуцирование препаратом развития низкодифференцированного рака, (2) увеличение выявляемости РПЖ за счет уменьшения объема простаты, (3) влияние финастерида на гистологическую структуру биоптатов и (4) воздействие препарата на уровень ПСА, приводящее к большей специфичности последнего [2].

Наблюдение о том, что наибольшая разница в числе диагностированных низкодифференцированных опухолей между группами наблюдалась в начале исследования (на втором году) опровергает предположение об индукции финастеридом низкодифференцированного РПЖ [3]. Кроме того, изучение гистологических препаратов выявленных в исследовании низкодифференцированных опухолей показало менее агрессивные черты опухолей в группе финастерида [4]. Большинство данных свидетельствует об увеличении выявляемости низкодифференцированных раков а также увеличении специфичности ПСА под воздействием финастерида. Эти данные в декабре 2005 г. дали основание группе экспертов от Европейской Ассоциации Урологов (EAU) рекомендовать практическим урологам обсуждение возможности химиопрофилактики РПЖ с пациентом после его информирования о возможной пользе и побочных эффектах приема финастерида [5].

Консенсус специалистов в области уроморфологии пришел к выводу о наличии данных в пользу влияния приема финастерида на показатель Глисона в исследовании PCPT [6].

В настоящее время закончен набор пациентов в другое крупное исследование, спонсированное фармацевтической компанией GlaxoSmithKline, и посвященное изучению профилактического влияния ингибитора 5a-редуктазы первого и второго типов дутастерида. Это исследование получило название REDUCE (REduction by DUtasteride in prostate Cancer Events) [7]. В этом исследовании сравнивается профилактическое влияние приема дутастерида 0,5 мг/сутки в течение 4 лет и плацебо у мужчин старше 50 лет с уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и негативными данными мультифокальной биопсии предстательной железы на момент включения пациента в исследования. Однако данное исследование еще не закончено.

СЕЛЕН

Селен - один из важнейших микроэлементов в организме человека, который является составляющей многих антиоксидантных ферментных систем [8]. В природе селен распространен в виде составной части органических и неорганических соединений. Источником селена для растений является почва. Через пищевые цепи этот микроэлемент попадает из растений в организм животных. Источником его для человека служат злаки, мясо, рыба, яйца и молочные продукты. Существует значительная вариабельность в содержании селена в почве в различных географических областях, что обуславливает географические различия в потреблении селена с пищей человеком.

Ряд экспериментальных работ показал, что селен может ингибировать ранние ступени канцерогенеза, угнетать пролиферацию, индуцировать апоптоз и активировать антиоксидантные ферменты [9, 10]. Эти эффекты происходят, по-видимому, за счет регуляции транскрипции ряда генов, ответственных за пролиферацию [10] а также угнетения экспрессии рецепторов к андрогенам.

Существуют и эпидемиологические доказательства того, что селен играет защитную роль в развитии рака. Так, в исследовании случай-контроль Vogt с соавт. [11] изучили связь уровня селена в крови с риском развития РПЖ. Авторы обнаружили, что у лиц с высоким уровнем селена в крови риск заболеть РПЖ составил 0,71 от риска лиц с низким уровнем селена.

Наиболее весомым вкладом в демонстрацию пользы селена было сделано при анализе результатов двойного слепого рандомизированного исследования влияния пищевой добавки с селеном (пекарские дрожжи) или плацебо у лиц с раком кожи в анамнезе (Nutritional Prevention of Cancer Trial) [12]. Хотя в этом исследовании Clark с соавт. не получили уменьшения количества рецидивов рака кожи, однако при среднем сроке наблюдения 4,5 года авторы отметили снижение частоты выявления РПЖ на 63%, рака легкого на 46% и рака толстого кишечника на 58% в группе больных, получавших селен. Общая смертность от рака в этой группе снизилась на 50%. Через 25 мес. был выполнен повторный анализ в этом исследовании, который показал дальнейшее снижения риска РПЖ до 0,48 [13]. Наиболее значимый эффект отмечен у лиц с уровнем ПСА менее 4 нг/мл и низким содержанием селена в крови.

В когортном исследовании из Нидерландов (Health Professionals Follow-up Study) проведен анализ связи содержания селена в ногтях (суррогатный количественный показатель уровня потребления селена в течение длительного времени) и заболеваемостью РПЖ [14]. При сроке наблюдения 6,3 лет было отмечено обратное соотношение между уровнем селена в ногте и риском РПЖ (риск 0,69 при высоком содержании селена в ногте).

ВИТАМИН E (альфа-ТОКОФЕРОЛ)

Витамин E - это комплекс природных жирорастворимых веществ (токоферолов и токотриенолов), одним из основных свойств которых являются предотвращение окислительного повреждения клеточных мембран (антиоксидантное). Наиболее широко распространенной в природе формой витамина Е, составляющей до 90% от всех токоферолов в тканях млекопитающих, является альфа-токоферол. Основными источниками витамина Е в пищевом рационе человека служат различные растительные масла (подсолнечное, соевое), орехи и ореховое масло, яйца, сухие завтраки на основе цельных зерновых злаков [15].

Ряд экспериментальных исследований показал что альфа-токоферол может влиять на развитие рака через несколько механизмов. Так, производные альфа-токоферола могут останавливать клеточное деление в фазе G1 [16], обнаруживают антиандрогенные свойства и индуцируют апоптоз [17].

Наиболее важным исследованием, показавшем возможную роль альфа-токоферола в профилактике РПЖ было исследование альфа-токоферола и бета-каротина (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene trial, ATBC). Это крупное рандомизированное двойное слепое исследование с участием 29133 курильщиков мужского пола было проведено для оценки эффекта этих веществ в предотвращения рака легкого. В ATBC был использован факториальный дизайн 2 х 2: больные получали либо 50 мг (50 МЕ) витамина E, либо 20 мг бета-каротина, либо оба вещества, либо плацебо. К сожалению, в этом исследовании основная цель не была достигнута: заболеваемость раком легкого не снизилась, более того наблюдалось некоторое статистически недостоверное увеличение заболеваемости раком легкого, предстательной железы и желудка среди лиц, получавших бета-каротин. Однако у мужчин, рандомизированных в группу альфа-токоферола отмечено снижение на 32% риска заболеть РПЖ, и на 41% риска умереть от РПЖ [18].

Вопрос об адекватной дозе витамина Е в настоящее время несколько противоречив. В исследовании ATBC витамин Е использовался в относительно низкой дозе (50 мг = 50 МЕ), притом, что средние рекомендуемые ранее дозы токоферола находились в пределах от 100 до 800 МЕ. Хотя прием витамина Е в этих дозах считался в целом нетоксичным и безопасным, в последнее время появились сообщения, что высокие дозы (более 400 МЕ/день) связаны с повышением частоты сердечной недостаточности и смерти от других причин [19, 20]. Поэтому в настоящее время не рекомендуется превышать дозу 150 МЕ витамина Е в день.

КОМБИНАЦИЯ АНТИОКСИДАНТОВ

Все вышеуказанные данные стали основанием для проведения крупного рандомизированного интервенционного исследования SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial), спонсируемого Национальным Институтом Рака США [21]. В исследование планируется включить 32400 мужчин с уровнем ПСА 4 нг/мл и менее и нормальными данными пальцевого ректального исследования. Добровольцы рандомизируются в 4 группы: 400 МЕ альфа-токоферола, 200 мкг селенометионина, 400 МЕ альфа-токоферола + 200 мкг селенометионина или плацебо. Исследование SELECT начато в январе 2001, в 2006 г. планируется закончить набор добровольцев, а результаты планируется получить к 2013 г.

ТОМАТЫ И ЛИКОПЕН

Основным каротиноидом, представляющим большой интерес для профилактики РПЖ, считается ликопен. По структуре ликопен является высоко ненасыщенным ациклическим изомером бета-каротина. Ненасыщенная структура делает это вещество мощным антиоксидантом, превосходящим витамин E по способности нейтрализовать синглетный кислород в 10 и бета-каротин в более, чем в 2 раза [22]. Ликопен является наиболее распространенным каротиноидом в плазме крови [23] и тканях человека, включая предстательную железу [24]. Ряд исследований показали, что это вещество может влиять на гены, являющиеся мишенями андрогенов, и стимулировать клеточный апоптоз [25, 26].

Ликопен содержится в томатах и обеспечивает красную пигментацию этих овощей и других фруктов (арбуз, грейпфрут). В диете американцев основным источником ликопена является томатный соус или кетчуп.

Интерес к ликопену вызван опубликованными в 1995 г. Giovannucci с соавт. [27] результатами когортного исследования медработников (Health Professionals Follow-up Study), показавшего снижение риска РПЖ на 36% у мужчин, потребляющих большое количество томатов и их продуктов, по сравнению с лицами, потребляющими мало томатов. Последующие исследования показали противоречивые результаты: если в ряде работ демонстрировалась значительное (от 25% до 80%) снижение риска РПЖ при высоком уровне ликопена в крови [28, 29], то в других такие данные не были подтверждены [30, 31].

Мета-анализ 10 когортных исследований и 11 исследований случай-контроль показал, что относительный риск РПЖ у мужчин, потребляющих много томатов по сравнению с потребляющими мало томатов составляет 0,89 (доверительные границы: 0,8-1,0). Для лиц, потребляющих продукты томатов после термической обработки (соусы, кетчупы), этот риск был еще меньше - 0,81 (доверительные границы: 0,71-0,92). В выводах было отмечено, что эффект потребления томатов умеренный и ограничен лицами, потребляющими их в большом количестве [32].

Большинство специалистов согласно во мнении, что в настоящее время нельзя дать конкретные рекомендации по профилактическому использованию добавок ликопена [33]. Однако это не относится к потреблению томатов. Томаты могут являться источником многих потенциально активных веществ. Так, Boileau и соавт. [34] показали, что защиту от индуцированного канцерогенами и андрогенами РПЖ у мышей обеспечивает порошок из томатов, ограничение калорий в рационе, но не добавка ликопена. Это говорит о том, что томаты могут содержать другие компоненты, обеспечивающие протективный эффект. Кроме того, процесс переработки пищи, а также ее взаимодействие с другими пищевыми продуктами может существенно воздействовать на всасываемость ликопена. Таким образом, томаты как составная часть диеты с большим содержанием овощей и фруктов, являются более предпочтительным продуктом, нежели добавки ликопена.

Ряд небольших исследований демонстрируют доказательства возможного клинического эффекта ликопена у больных РПЖ (табл. 2). В 2001 г Chen с соавт. [35] опубликовали работу, демонстрирующую результаты приема томатного соуса у больных РПЖ. В течение 3 недель между биопсией и радикальной простатэктомией 32 мужчины получали томатный соус в количестве эквивалентном 30 мг ликопена в день. У этих больных было обнаружено небольшое, но статистически достоверное снижение уровня ПСА (с 10,9 до 8,7 нг/мл) и уменьшение уровня окислительного повреждения ДНК в ткани простаты и лейкоцитах по сравнению с исходными значениями.

В другой публикации Kucuk с соавт. [36] сравнили в рандомизированном исследовании с участием 26 мужчин эффект 3-х недельного приема добавки ликопена (LycoRed Natural Products Industries Ltd., Beer-Sheva, Israel) перед радикальной простатэктомией. Результатом работы было достоверное снижение уровня ПСА и уменьшения частоты обнаружения раковых клеток при исследовании краев отсечения в группе ликопена, однако малое количество больных и неравное их распределение в группах не позволяет сделать достоверные выводы.

Ansari и Gupta [37] провели рандомизированное исследование, сравнивающее результаты хирургической кастрации у больных метастатическим РПЖ с таким же лечением плюс 4 мг ликопена в сутки. Авторы отметили большую эффективность лечения в группе ликопена, что проявилось большей величиной объективного эффекта, снижения уровня ПСА и уменьшения тяжести симптомов.

Те же авторы доложили о результатах лечения с применением 10 мг ликопена в день в течение 3 мес. у 20 больных гормонорезистентным РПЖ [38]. У 6 (35%) больных они отметили объективный эффект лечения: у одного больного развился полный эффект, определяемый как нормализация ПСА (< 4 нг/мг) и исчезновение симптомов в течение 8 недель; у 6 наблюдался частичный ответ (снижение ПСА > 50% в течение 8 недель и более, и уменьшение симптомов прогрессирования РПЖ).

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Интерес к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) появился после выявления роли воспаления в канцерогенезе и обнаружения профилактических свойств этих препаратов при колоректальном раке и раке молочной железы [39]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) действуют посредством угнетения фермента циклооксигеназы (cyclooxygenase, COX), которая превращает арахидоновую кислоту в простагландины, являющиеся медиаторами воспаления (рис. 1). Существует две изоформы этого фермента - COX-1 и COX-2, которые осуществляют одну и ту же реакцию, но различаются по функции в организме человека [40]. COX-1 постоянно находится в тканях и выполняет функцию \поддержания порядка\ в организме, обеспечивая выработку простагландинов для регуляции почечного кровотока, агрегации тромбоцитов и выработки желудочного сока. COX-2 не присутствует постоянно в организме, а его выработка для временных нужд организма индуцируется различными цитокинами, митогенами, факторами роста, а также опухолевыми промоторами. COX-2 является медиатором острого и хронического воспаления, боли и клеточной репарации, а также вовлекается в процесс овуляции и родов.

Ряд исследований показывает, что ингибиция COX-2 при помощи НПВП или более селективных ингибиторов этого фермента (коксибов) может приводить к противоопухолевому эффекту, а также обеспечивать профилактику при ряде злокачественных опухолей, в том числе при РПЖ. Известно, что существует прямая зависимость между уровнем экспрессии COX-2 и ангиогенезом, опухолевой инвазией, иммуносупрессией и снижением апоптоза при различных опухолях, а ингибиция COX-2 индуцирует апоптоз в клеточных линиях РПЖ [41].

Существует ряд эпидемиологических исследований, показавших отрицательную корреляцию между приемом НПВП и риском РПЖ. Так, мета-анализ, исследовавший влияние приема аспирина на риск РПЖ обнаружил небольшую отрицательную связь с относительным риском 0,9 (доверительный интервал 0,82-0,99) [42]. Два последующих исследования подтвердили эти наблюдения. Анализ General Practice Research Database из Великобритании показал более выраженное снижение риска РПЖ при использовании аспирина (относительный риск 0,7) вне зависимости от дозы и длительности приема [43]. Данные из американского исследования Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort также обнаружило положительное влияние регулярного приема аспирина или других НПВП [44]. Таким образом, у мужчин, принимающих аспирин в малых дозах в течение длительного времени по поводу сердечно-сосудистой патологии, по-видимому, может происходить снижение риска РПЖ.

В тоже время следует отметить, что в многочисленных исследованиях не прослеживается связи хронического простатита и рака простаты, что несколько не вяжется с приведенными выше данными. Казалось бы повышение уровня СОХ-2 при хроническом воспалении в простате должно оказывать потенцирующее воздействие на развитие рака, однако этого не наблюдается. Следовательно, уменьшение развития рака простаты при приеме аспирина должно найти другое объяснение.

Что касается роли селективных ингибиторов COX-2, недавнее обнаружение кардиоваскулярной токсичности этих препаратов, заключающейся в повышении риска инфаркта миокарда, цереброваскулярных тромбоэмболических осложнений и сердечной недостаточности, [45, 46] не позволяет рекомендовать их использование в профилактических целях. Так, спонсированное фармацевтической фирмой Merck крупное исследование рофекоксиба у мужчин с повышенным уровнем ПСА и негативной биопсией было закрыто по причине изъятия препарата из продажи из-за обнаруженного риска сердечно-сосудистых осложнений [47].

ВИТАМИН D И КАЛЬЦИЙ

Эндогенный витамин D3 - холекальциферол - образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового излучения. Синтезированный эндогенно витамин D3 и его природный аналог витамин D2 (эргокальциферол), потребляемый с пищей, в печени подвергаются гидроксилированию в 25-й позиции, а затем в 1-й позиции в почках, что приводит к образованию биологически активных 1,25-(ОН)2D2 и 1,25-(ОН)2D3 (кальцитриола), которые известны своим влиянием на обмен кальция в организме человека. Кроме этого в результате взаимодействия с рецептором в ядре клетки витамин D3 оказывает регулирующее воздействие на транскрипцию многих генов в более чем 30 тканях человека, включая предстательную железу [48].

Интерес к витамину D как к профилактическому агенту при РПЖ происходит из ряда эпидемиологических наблюдений. Так, среди мужчин, живущих в северных странах и в меньшей степени подверженных ультрафиолетовому облучению солнца, отмечается более высокая смертность от РПЖ. У афро-американцев, у которых меланин кожи блокирует ультрафиолетовое излучение и предотвращает активацию витамина D, отмечается наивысшая в мире заболеваемость и смертность от РПЖ. В то же время заболеваемость РПЖ у японцев, живущих в Японии, чрезвычайно низка, что может быть связано с наличием у них в диете большого количества рыбы, богатой витамином D. РПЖ чаще встречается в пожилом возрасте, когда отмечается относительный дефицит витамина D из-за меньшей подверженности ультрафиолетовому облучению и снижением активности гидроксилаз, ответственных за синтез активного витамина D. Кроме этого показано, что потребление большого количества молочных продуктов, богатых кальцием, снижающим уровень витамина D в крови, связано с повышением риска РПЖ.

В ряде работ показано, что клетки РПЖ экспрессируют рецептор к витамину D. В исследованиях на клеточных линиях РПЖ отмечен антипролиферативный эффект витамина D [49], который реализуется посредством торможения клеточного цикла [50].

Анализ исследования Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort обеспечил ряд дополнительных доказательств участия кальция (и, вероятно, витамина D) в патогенезе РПЖ [51]. Это проспективное когортное исследование, проводимое в США, с участием 65321 пожилых мужчин, которые в период включения в исследование (1992-1993 гг.) заполняли детальные опросники, оценивавшие их диету, медицинский анамнез и образ жизни. В результате было выявлено умеренное повышение риска РПЖ (относительный риск = 1,2) при потреблении большого количества общего кальция (с пищей и добавками) и потреблении большого количества кальция с пищей (? 2 г/день против < 0,7 г/день) (относительный риск = 1,6), но не при высоком уровне потребления молочных продуктов. Эти наблюдения говорят о том, что потребление очень большого количества кальция по сравнению с рекомендованной суточной потребностью может умеренно повышать риск РПЖ.

Необходимо отметить, что гиперкальциемический эффект приема витамина D ограничивает его широкое использование для профилактических целей у населения, однако изучение эффективности новых синтетических аналогов кальцитриола, обладающих меньшим влиянием на обмен кальция, является весьма перспективным и проводится в настоящее время.

СОЯ И ИЗОФЛАВОНОИДЫ

Широко известным фактом является то, что у коренного населения Китая и Японии заболеваемость РПЖ значительно ниже, чем у американцев, в то же время если они иммигрируют в США, то заболеваемость РПЖ у них увеличивается [52, 53]. Одним из объяснений этого являются различия в диете жителей Запада и Востока. Известно, что отличительной чертой восточной диеты является высокое потребление сои и ее продуктов. Так, жители Китая и Японии потребляют сои в 10 раз больше чем американцы [54], а содержание изофлавоноидов в крови у японцев в 7-110 раз выше, чем у финнов, среди которых смертность от РПЖ наиболее высока [55].

Компонетами сои, ответственными на противоопухолевый эффект являютя т.н. изофлавоноиды, наиболее активными представителями которых являются генистеин и даидзеин (daidzein). Эти вещества по химической структуре схожи с эстрадиолом (рис. 2), благодаря чему их относят к фитоэстрогенам. Генистеин и даидзеин содержатся в основном в бобовых культурах (фасоль обыкновенная, турецкий горох, чечевица), семенах клевера, арахисе, но наиболее богата этими веществами соя.

Ряд исследований показал, что эти компоненты сои ингибируют рост андрогензависимых и андрогеннезависимых клеток РПЖ in vitro [56, 57]. Если раньше полагалось, что изофлавоноиды проявляют этот эффект из-за своих эстрогенных свойств, то последующие исследования показали, что есть и другие механизмы реализации противоопухолевого эффекта: ингибиция пролиферации, ангиогенеза, и инвазии клеток посредством влияния на факторы роста и ингибиции протесом [58, 59].

Существует ряд эпидемиологических исследований, демонстрирующих обратную зависимость между уровнем потребления сои и заболеваемостью РПЖ. Так, в китайском исследовании случай-контроль отмечен значительный протективный эффект тофу (китайский соевый творог) (относительный риск HG: при высоком потреблении по сравнению с низким = 0,58) и потребления сои (относительный риск = 0.51) [60]. Проспективное когортное исследование среди 12395 калифорнийских адвентистов седьмого дня обнаружило, что частое потребление соевого молока (более 1 раза в день) сопровождалось снижением риска РПЖ на 70% [61]. В недавнем мета-анализе величина относительного риска РПЖ при потреблении большего количества сои по сравнению с малым составил 0,7 (95% CI 0.59-0.83) [62].

Тем не менее, роль изофлавоноидов в профилактике РПЖ в настоящее время остается недостаточно изученной. Поскольку в настоящее время нет опубликованных результатов интервенционных исследований, посвященных продуктам сои, каких-либо специфических рекомендаций по приему этих продуктов сформулировать еще невозможно [54].

ЖИРЫ

Существует множество теоретических предпосылок, указывающих на возможность увеличения риска РПЖ при употреблении большого количества жиров. Считается, что потребление жиров приводит к увеличению уровня андрогенов в крови - известных промоторов РПЖ. Так, Howie и Shultz [63] обнаружили более низкий уровень тестостерона и эстрогенов у вегетарианцев. Как известно, перекисное окисление липидов индуцирует канцерогенез. Потребление жиров с пищей увеличивает содержание в крови маркеров перекисного окисления, что делает эти вещества прооксидантами. Возможным объяснением неблагоприятного влияния жиров может быть и то, что в них накапливаются пестициды. В многочисленных исследованиях показано, что пестициды, широко используемые в сельском хозяйстве с 1950-х гг., способны индуцировать различные злокачественные новообразования, включая РПЖ [64, 65]. Ряд содержащихся в жирах незаменимых жирных кислот может влиять на канцерогенез при РПЖ. Так, омега-3 жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на РПЖ, в то время как альфа-линоленовая кислота увеличивает риск РПЖ [66 , 67].

Однако, несмотря на эти предпосылки, исследования связи потребления жиров и риска РПЖ у людей дают противоречивые результаты. Если ряд работ не показал влияния повышенного потребления жиров и РПЖ [66, 68, 69], то в других исследованиях обнаружена умеренное повышение риска РПЖ (относительный риск 1,1-1,3) при высоком уровне потребления жиров 21-23 [70, 71, 72].

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПЕРВИЧНОЙ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ РПЖ

Большинство специалистов в области профилактики РПЖ отмечают недостаточное количество данных на сегодняшний день, позволяющих дать конкретные аргументированные рекомендации по первичной и вторичной профилактике РПЖ. Тем не менее, многие недостаточно изученные при РПЖ профилактические мероприятия являются хорошо доказанными превентивными мерами для сердечно-сосудистой патологии, которая стоит на втором месте по причинам смерти у больных РПЖ. Принимая во внимание общую перспективу, стоящую перед больным впервые выявленным РПЖ, известный специалист по нетрадиционной и альтернативной медицине Mark A. Moyad (Университет Мичигана, Анн Арбор, США) сформулировал следующие рекомендации по диете и использованию добавок для предотвращения рецидива или прогрессирования заболевания после радикального лечения РПЖ [73]:

• больной должен знать свой уровень холестерина в крови и величину артериального давления так же хорошо, как и уровень ПСА;
• заменять насыщенные жиры в своем рационе на ненасыщенные;
• увеличить потребление разнообразных овощей и фруктов, но не только помидоров и их продуктов;
• в умеренном количестве потреблять традиционную пищевую сою и другие т.н. \растительные эстрогены\;
• потреблять умеренное количество рыбы и других источников омега-3 жирных кислот;
• поддерживать здоровый вес тела;
• заниматься физическими упражнениями около 30 мин в день и поднимать тяжести как минимум один-два раза в неделю.

Что касается приема добавок, то M. Moyad рекомендует следующее [74]:

• прием обычных недорогих мультивитаминов, содержащих 100% дневной потребности в фолиевой кислоте, витамине B6, B12 и витамина D;
• добавки селена в дозе 200 мг/день (из пивных дрожжей) могут быть рекомендованы пациентам с низким уровнем селена в крови, однако большинство больных должны получать селен из здоровых пищевых источников;
• добавки витамина E в дозе 50-100 МЕ в день могут быть рекомендованы курильщикам (как настоящим, так и бывшим в течение последних 10 лет), но некурящим следует потреблять витамин Е из пищевых источников;
• следует поддерживать применение аспирина в малых дозах у больных соответствующим риском сердечно-сосудистой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

• 1. Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer // N. Engl. J. Med.- 2003.- Vol. 349.- P. 215-224.
• 2. Akduman B., Crawford D. The PCPT: New findings, new insights and clinical implication for the prevention of prostate cancer // Eur. Urol. Suppl. 5.- 2006.- P. 634-639.
• 3. Marberger M., Adolfsson J., Borkowski A., Fitzpatrick J., Kirk D., Prezioso D. et al. The clinical implications of the prostate cancer prevention trial // BJU Int.- 2003.- Vol. 92.- P. 667-701.
• 4. Lucia S., Darke A., Tangen C., Coltman C.A., Thompson I.M. Pathological assessment of high grade tumors in the Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) // J. Urol.- 2005.- Vol. 173.- P. 451 (abstract no. 1664).
• 5. Teillac P., Abrahamsson P.-A. The Prostate cancer Prevention Trial and its implications for clinical practice: a European consensus // Eur. Urol. Suppl. 5.- 2006.- P. 640-646.
• 6. Andriole G., Bostwick D., Civantos F. et al. The effects of 5?-reductase inhibitors on the natural history, detection and grading of prostate cancer: current state of knowledge // J. Urol.- 2005.- Vol. 174.- P. 2098-2104.
• 7. Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.- 2005.- Vol. 15.- P. 29-32.
• 8. Nelson M.A., Reid M., Duffield-Lillico A.J., Marshall J.R. Prostate cancer and selenium // Urol. Clin. N. Am.- 2002.- Vol. 29.- P. 67-70.
• 9. Dong Y., Zhang H., Hawthorne L. et al. Delineation of the molecular basis for Se-induced growth arrest in human prostate cancer cells by oligonucleotide array // Cancer. Res.- 2003.- Vol. 63.- P. 52-59.
• 10. Zhao H., Whitfield M.L., Xu T. et al. Diverse effects of methylseleninic acid on the transcriptional program of human prostate cancer cells // Mol. Biol. Cell.- 2004.- Vol. 15.- P. 506-519.
• 11. Vogt T.M., Ziegler R.G., Graubard B.I. et al. Serum Se and risk of prostate cancer in U.S. blacks and whites // Int. J. Cancer.- 2003.- Vol. 103.- P. 664-670.
• 12. Clark L.C., Combs G.F. Jr., Turnbull B.W. et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: a randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group // JAMA.- 1996.- Vol. 276.- P. 1957-1963.
• 13. Duffield-Lillico A.J., Dalkin B.L., Reid M.E. et al. Se supplementation, baseline plasma Se status, and incidence of prostate cancer: an analysis of the complete treatment period of the nutritional prevention of cancer study group // BJU Int.- 2003.- Vol. 91.- P. 608-612.
• 14. van den Brandt P.A., Zeegers M.P., Bode P., Goldbohm R.A. Toenail selenium levels and the subsequent risk of prostate cancer: a prospective cohort study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2003.- Vol. 12.- P. 866-871.
• 15. Fleshner N.E. Vitamin E and prostate cancer // Urol. Clin. N. Am.- 2002.- Vol. 29.- P. 107-113.
• 16. Ni J., Chen M., Zhang Y. et al. Vitamin E succinate inhibits human prostate cancer cell growth via modulating cell cycle regulatory machinery // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2003.- Vol. 300.- P. 357-363.
• 17. Thomson T.A., Wilding G. Androgen antagonist activity by the antioxidant moiety of vitamin E, 2,2,5,7,8-pentamethyl-6-chromanol, in human prostate carcinoma cells // Mol. Cancer Ther.- 2003.- Vol. 2.- P. 797-803.
• 18. Virtamo J., Pietinen P., Huttunen J.K. et al. ATBC study group: incidence of cancer and mortality following alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation: a postintervention follow-up // JAMA.- 2003.- Vol. 290.- P. 476-485.
• 19. Miller E.R., Pastor-Barriuso R., Dalal D. et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality // Ann. Intern. Med.- 2005.- Vol. 142.- P. 37-46.
• 20. HOPE and HOPE-TOO trial investigators. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial // JAMA.- 2005.- Vol. 293.- P. 1338-1347.
• 21. Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol. Oncol.- 2003.- Vol. 21.- P. 59-65.
• 22. Di Mascio P., Kaiser S., Sies H. Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher // Arch. Biochem. Biophys.- 1989.- Vol. 274.- P. 532-538.
• 23. Kaplan L.A., Stein E.A., Willett W.C. et al. Reference ranges of retinol, tocopherols, lycopene and alpha- and beta-carotene in plasma by simultaneous high-performance liquid chromatographic analysis // Clin. Physiol. Biochem.- 1987.- Vol. 5.- P. 297-304.
• 24. Clinton S.K., Emenhiser C., Schwartz S.J. et al. cis-trans lycopene isomers, carotenoids, and retinol in the human prostate // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 1996.- Vol. 5.- P. 823-833.
• 25. Siler U., Herzog A., Spitzer V. et al. Lycopene effects on rat normal prostate and prostate tumour tissue // J. Nutr.- 2005.- Vol. 135.- P. S2050- S2052.
• 26. Tang L., Jin T., Zeng X. et al. Lycopene inhibits the growth of human androgen-independent prostate cancer cells in vitro and in BALB/c nude mice // J. Nutr.- 2005.- Vol. 135.- P. 287-290.
• 27. Giovannucci E., Asherio A., Rimm E.B. et al. Intake of carotenoids and retinol in relation to risk of prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst.- 1995.- Vol. 87.- P. 1767-1776.
• 28. Wu K., Erdman J.W. Jr., Schwartz S.J. et al. Plasma and dietary carotenoids, and the risk of prostate cancer: A nested case-control study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2004.- Vol. 13.- P. 260-269.
• 29. Vogt T.M., Mayne S.T., Graubard B.I., et al. Serum lycopene, other serum carotenoids, and risk of prostate cancer in US blacks and whites // Am. J. Epidemiol.- 2002.- Vol. 155.- P. 1023-1032.
• 30. Kolonel L.N., Hankin J.H., Whittemore A.S., et al. Vegetables, fruits, legumes and prostate cancer: A multiethnic case-control study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2000.- Vol. 9.- P. 795-804.
• 31. Cohen J.H., Kristal A.R., Stanford J.L. Fruit and vegetable intake and prostate cancer risk // J. Natl. Cancer. Inst.- 2000.- Vol. 92.- P. 61-68.
• 32. Etminan M., Takkouche B., Caamano-Isorna F. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: A metaanalysis of observational studies // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2004.- Vol. 13.- P. 340-345.
• 33. Guns E.S., Cowell S.P. Drug Insight: lycopene in the prevention and treatment of prostate cancer // Nature Clin. Pract. Urol.- 2005.- Vol. 2.- P. 38-43.
• 34. Boileau T.W., Liao Z., Kim S. et al. Prostate carcinogenesis in N-methyl-Nnitrosourea (NMU)-testosterone-treated rats fed tomato powder, lycopene, or energy-restricted diets // J. Natl. Cancer Inst.- 2003.- Vol. 95.- P. 1578-1586.
• 35. Chen L., Stacewicz-Sapuntzakis M., Duncan C., Sharifi R., Ghosh L., van Breemen R. et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce-based entrees as a whole food intervention // J. Natl. Cancer Inst.- 2001.- Vol. 93.- P. 1872-1879.
• 36. Kucuk O., Sarkar F.H., Sakr W., Djuric Z., Pollak M.N., Khachik F. et al. Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2001.- Vol. 10.- P. 861-868.
• 37. Ansari M.S. and Gupta N.P. A comparison of lycopene and orchidectomy vs orchidectomy alone in the management of advanced prostate cancer // BJU Int.- 2003.- Vol. 92.- P. 375-378.
• 38. Ansari M.S. and Gupta N.P. Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer // Urol. Oncol.- 2004.- Vol. 22.- P. 415-420.
• 39. Pereg D., Lishner M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for the prevention and treatment of cancer // J. Int. Med.- 2005.- Vol. 258.- P. 115-123.
• 40. Hla T., Bishop-Bailey D. et al. Cyclooxygenase-1 and -2 isoenzymes // Int. J. Biochem. Cell Biol.- 1999.- Vol. 31.- P. 551-557.
• 41. Pruthi R.S., Derksen E., Gaston K. Cyclooxygenase-2 as a potential target in the prevention and treatment of genitourinary tumors: a review // J. Urol.- 2003.- Vol. 169.- P. 2352-2259.
• 42. Mahmud S., Franco E., Aprikian A. Prostate cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review and meta-analysis // Br. J. Cancer.- 2004.- Vol. 90.- P. 93-99.
• 43. Rodriguez L.A.G., Gonzalez-Perez A. Inverse association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2004.- Vol. 13.- P. 649-653.
• 44. Jacobs E.J., Rodriguez C., Mondul A.M., et al. A large cohort study of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer incidence // J. Natl. Cancer Inst.- 2005.- Vol. 97.- P. 975-980.
• 45. Graham D.J., Campen D., Hui R. et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study // Lancet.- 2005.- Vol. 365.- P. 475-481.
• 46. Solomon S.D., McMurray J.J., Pfeffer M.A. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention // N. Engl. J. Med.- 2005.- Vol. 352.- P. 1071-1080.
• 47. Topol E.J. Failing the public health: rofecoxib, Merck, and the FDA // N. Engl. J. Med.- 2004.- Vol. 351.- P. 1707-1709.
• 48. Guyton K.Z., Kensler T.W., Posner G.H. Cancer chemoprevention using natural vitamin D and synthetic analogs // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 2001.- Vol. 41.- P. 421-523.
• 49. Peehl D.M., Krishnan A.V., Feldman D. Pathways mediating the growthinhibitory actions of vitamin D in prostate cancer // J. Nutr.- 2003.- Vol. 133, Suppl 7.- P. 2461S-2469S.
• 50. Krishnan A.V., Peehl D.M., Feldman D. Inhibition of prostate cancer growth by vitamin D: Regulation of target gene expression // J. Cell. Biochem.- 2003.- Vol. 88.- P. 363-371.
• 51. Rodriguez C., McCullough M.L., Mondul A.M. et al. Calcium, dairy products, and risk of prostate cancer in a prospective cohort of United States men // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2003.- Vol. 12.- P. 597-603.
• 52. Muir C.S., Nectoux J., Staszewski J. The epidemiology of prostate cancer: geographical distribution and time trends // Acta Oncol.- 1991.- Vol. 30.- P. 133-140.
• 53. Shimizu H., Ross R.K., Bernsein et al. Cancers of the prostate and breast among Japanese and white immigrants in Los Angeles County // Br. J. Cancer.- 1991.- Vol. 63.- P. 963-966.
• 54. Holzbeierlein J.M., McIntosh J., Thrasher J. The role of soy phytoestrogens in prostate cancer // Curr. Opin. Urol.- 2005.- Vol. 15.- P. 17-22.
• 55. Adlercreutz H., Markkanen H., Watanabe S. Plasma concentrations of phyto-oestrogens in Japanese men // Lancet.- 1993.- Vol. 342.- P. 1209-1210.
• 56. Santibanez J.F., Navarro A., Martinez J. Genistein inhibits proliferation and in vitro invasive potential of human prostatic cancer cell lines // Anticancer Res.- 1997.- Vol. 17.- P. 1199-1204.
• 57. Hedlund T.E., Johannes W.U., Miller G.J. Soy isoflavonoid equol modulates the growth of benign and malignant prostatic epithelial cells in vitro // Prostate.- 2003.- Vol. 54.- P. 68-78.
• 58. Wang S., DeGroff V.L., Clinton S.K. Tomato and soy polyphenols reduce insulin-like growth factor-I-stimulated rat prostate cancer cell proliferation and apoptotic resistance in vitro via inhibition of intracellular signaling pathways involving tyrosine kinase // J. Nutr.- 2003.- Vol. 133.- P. 2367-2376.
• 59. Kazi A., Daniel K.G., Smith D.M. et al. Inhibition of the proteasome activity, a novel mechanism associated with the tumor cell apoptosis-inducing ability of genistein // Biochem. Pharmacol.- 2003.- Vol. 66.- P. 965-976.
• 60. Lee M.M., Gomez S.L., Chang J.S. et al. Soy and isoflavone consumption in relation to prostate cancer risk in China // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2003.- Vol. 12.- P. 665-668.
• 61. Jacobsen B.K., Knutsen S.F., Fraser G.E. Does high soy milk reduce prostate cancer incidence? The Adventist Health Study (United States) // Cancer Causes Control.- 1998.- Vol. 9.- P. 553-557.
• 62. Yan L., Spitznagel E.L. Meta-analysis of soy food and risk of prostate cancer in men // Int. J. Cancer.- 2005.- Vol. 117.- P. 667-669.
• 63. Howie B.J. and Shultz T.D. Dietary and hormonal interrelationships among vegetarian Seventh-Day Adventists and nonvegetarian men // Am. J. Clin. Nutr.- 1985.- Vol. 42.- P. 127-131.
• 64. Settimi L., Comba P., Bosia S., Ciapini C., Desideri E., Fedi A. et al. Cancer risk among male farmers: a multi-site casecontrol study // Int. J. Occup. Med. Environ. Health.- 2001.- Vol. 14.- P. 339-347.
• 65. Settimi L., Masina A., Andrion A., Axelson O. Prostate cancer and exposure to pesticides in agricultural settings // Int. J. Cancer.- 2003.- Vol. 104.- P. 458-461.
• 66. Harvei S., Bjerve K.S., Tretli S., Jellum E., Robsahm T.E., Vatten L. Prediagnostic level of fatty acids in serum phospholipids: omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer // Int. J. Cancer.- 1997.- Vol. 71.- P. 545-551.
• 67. De Stefani E., Deneo-Pellegrini H., Boffetta P., Ronco A., Mendilaharsu M. Alpha-linolenic acid and risk of prostate cancer: a case-control study in Uruguay // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2000.- Vol. 9.- P. 335-338.
• 68. Severson R.K., Nomura A.M., Grove J.S., Stemmermann G.N. A prospective study of demographics, diet, and prostate cancer among men of Japanese ancestry in Hawaii // Cancer Res.- 1989.- Vol. 49.- P. 1857-1860.
• 69. Thune I., Lund E.. Physical activity and the risk of prostate and testicular cancer: a cohort study of 53 000 Norwegian men // Cancer Causes Control.- 1994.- Vol. 5.- P. 549-556.
• 70. Chan J.M. et al. Diet and prostate cancer risk in a cohort of smokers, with a specific focus on calcium and phosphorus (Finland) // Cancer Causes Control.- 2000.- Vol. 11.- P. 859-867.
• 71. Veierod M.B., Laake P., Thelle D.S. Dietary fat intake and risk of prostate cancer: a prospective study of 25 708 Norwegian men // Int. J. Cancer.- 1997.- Vol. 73.- P. 634-638.
• 72. Giovannucci E. et al. A prospective study of dietary fat and risk of prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst.- 1993.- Vol. 85.- P. 1571-1579.
• 73. Moyad M.A. The use of complementary/preventive medicine to prevent prostate cancer recurrence/progression following definitive therapy: Part I - lifestyle changes // Curr. Opin. Urol.- 2003.- Vol. 13.- P. 137-145.
• 74. Moyad M.A. The use of complementary/preventive medicine to prevent prostate cancer recurrence/progression following definitive therapy. Part II - rapid review of dietary supplements // Curr. Opin. Urol.- 2003.- Vol. 13.- P. 147-151.

Табл. 1 Результаты исследования PCPT [1].

Табл. 2 Клинические интервенционные исследования томатов и ликопена.

Рис. 1. Схема метаболизма арахидоновой кислоты

Рис. 2 Химическая структура наиболее распространенных изофлавоноидов и эстрадиола