АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь растет быстрыми темпами, и с 1996 г. увеличилась с 19,1 в до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. Участившееся использование ПСА привело к появлению бoльшего числа операбельных форм РПЖ. Тем не менее, количество больных местно-распространенным РПЖ остается весьма значительным. Оперативное лечение больных клинически локализованным РПЖ во многих странах стало стандартным и широко используемым методом, в то же время при местно-распространенном РПЖ использование радикальной простатэктомии до последнего времени остается дискутабельным.

В настоящем исследовании проведена ретроспективная оценка ближайших и отдаленных результатов серии радикальных простатэктомий, выполненных в НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова за последние 10 лет.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В онкоурологическом отделении НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с 1996 по апрель 2006 гг. выполнено 259 радикальных простатэктомий по поводу локализованного или местно-распространенного РПЖ. Возраст больных колебался от 47 до 78 лет и в среднем составил 64,1 ± 7,2 года. Во всех случаях показаниями к операции был рак предстательной железы при отсутствии отдаленных и регионарных метастазов по данным дооперационного обследования. Определение местной распространенности опухоли до операции производилось на основании данных пальцевого ректального исследования с учетом результатов трансректального УЗИ. Отсутствие регионарных и отдаленных метастазов подтверждалось при КТ таза и остеосцинтиграфии. У 5 больных выполнена \спасительная\ операция по поводу прогрессирования РПЖ после гормонального и/или лучевого лечения, отдаленные результаты лечения этих больных не анализировались. У 23 (8,9%) больных использовалась двухсторонняя нервосохраняющая техника.

Средний уровень ПСА до начала лечения составил 18,0 ± 17,4 (от 1,4 до 115 нг/мл). Распределение 254 больных первичным РПЖ в зависимости от клинической и патологической степеней распространенности, уровня ПСА и суммы Глисона представлено в табл. 1. Соотношение между клинической и патологической стадиями представлено в табл. 2. У 54 (21,3%) больных применялась адъювантная ± неоадъювантная гормонотерапия, у 10 (3,9%) - адъювантная лучевая терапия на область пузырно-уретрального анастомоза.

За 170 (66,9%) больными первичным РПЖ наблюдение осуществлялось в нашем учреждении, у этих больных изучена частота биохимических рецидивов (рост ПСА > 0,2 нг/мл, подтвержденный в 2 последовательных анализах) и клинического прогрессирования РПЖ (появление местного рецидива и/или отдаленных метастазов по данным клинического обследования). Из канцер-регистра РБ были получены данные о случаях смерти среди всех отобранных больных первичным РПЖ. Выживаемость до биохимического рецидива, клинического прогрессирования, общая и специфическая выживаемости вычислялись по методу Каплана-Мейера. Достоверность различий оценивалась с использованием log-rank теста.

РЕЗУЛЬТАТЫ

После 259 радикальных простатэктомий наблюдалось 48 (18,5) осложнений, по поводу которых выполнено 22 (8,5%) повторных операции (табл. 3). Среди интраоперационных осложнений наиболее частым было кровотечение (1,5%), также наблюдались перфорация прямой кишки и повреждение запирательного нерва. Средняя кровопотеря за время операции составила 530 ± 309 мл. В ближайшем послеоперационном периоде наиболее распространенным и фатальным осложнением была тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Это осложнение наблюдалось у 7 больных, причем у 6 из них оно привело к смерти. Образование лимфоцеле с наличием клинической симптоматики наблюдалось у 3 пациентов. Во всех случаев для лечения использовались чрескожные пункции и длительное дренирование. У двух больных в раннем послеоперационном периоде отмечались нарастающие паравезикальные гематомы, потребовавшие выполнения открытой ревизии и остановки кровотечения. В последующем у одного из этих больных наблюдалось расхождение краев послеоперационной раны. У одного больного выявлена язва желудка, осложненная кровотечением, которое было купировано консервативно. Среди других осложнений наблюдались инфаркт миокарда с развитием сердечной недостаточности, транзиторная ишемия головного мозга и плече-лопаточный периартрит. Послеоперационная летальность составила 1,9%.

Половина всех осложнений (24; 9,3%) наблюдалась в отдаленном послеоперационном периоде. Наиболее частым было развитие стриктуры пузырно-уретрального анастомоза (4,6%) сочетающееся в ряде случаев с образованием конкрементов в мочевом пузыре (2,3%). Это потребовало 18 эндоскопических вмешательств для эвакуации конкрементов и/или рассечения стриктуры. У 4 (1,5%) больных развилось стойкое тотальное недержание мочи, в 2 (0,8%) случаях наблюдались отдаленные воспалительные осложнения: в первом случае - симфизит, а во втором - гнойный парацистит на фоне мочевого затека после \спасительной\ радикальной простатэктомии.

При стратификации осложнений в зависимости от года выполнения простатэктомии выявлено, что за последние 4 года частота осложнений снизилась более, чем в 4 раза с 45,5% до 10,9% по сравнению с 1996-2002 гг. (табл. 3). Уменьшение частоты осложнений произошло, в основном, за счет интраоперационных и отдаленных послеоперационных осложнений, а среди ближайших послеоперационных осложнений более чем в 3,5 раза снизилась частота ТЭЛА, причем летальной ТЭЛА - в 5,3 раза.

При анализе выживаемости до биохимического рецидива и клинического прогрессирования средний срок наблюдения составил 15,9 ± 15,1 мес. (от 3 до 110 мес.). В течение периода наблюдения диагностировано 27 биохимических рецидивов и 7 случаев клинического прогрессирования РПЖ. Пятилетняя выживаемость до биохимического рецидива составила 52,5 ± 10,7%; пятилетняя выживаемость до клинического прогрессирования - 81,2 ± 11,2% (рис. 1).

Средний срок наблюдения при анализе общей и специфической выживаемостей составил 21,1 ± 20,6 мес. (от 3 до 120 мес.). В течение этого периода умерло 9 пациентов. Четверо из 254 больных первичным РПЖ умерло в течение 30-дневного срока после операции от осложнений. В 2 случаях причиной смерти было прогрессирование РПЖ. Остальные 3 больных умерли от сопутствующих заболеваний. Общая пятилетняя выживаемость составила 89,7 ± 4,1%; специфическая пятилетняя выживаемость - 97,2 ± 2,0% (рис. 1).

При стратификации пятилетних результатов лечения в зависимости от клинической стадии выживаемость до биохимического рецидива у 177 больных локализованным РПЖ составила 73,2 ± 8,4%, выживаемость до клинического прогрессирования - 92,1 ± 3,6%, специфическая выживаемость - 100% и общая выживаемость - 90,0 ± 5,5% (рис. 2). Аналогичные результаты у 77 больных клинически местно-распространенным РПЖ составили соответственно 17,5 ± 14,8%; 61,6 ± 25,4%; 92,1 ± 5,5% и 88,6 ± 5,7% соответственно (рис. 3).

Анализ влияния дооперационных (уровень ПСА, клиническая стадия, сумма Глисона) и послеоперационных (патологическая стадия) показателей на время до биохимического рецидива показал, что все они влияли на отдаленные результаты операции (табл. 1), причем достоверно - уровень ПСА до начала лечения менее 10 нг/мл по сравнению с 10 нг/мл и выше (p=0,002); наличие клинически локализованного (cT1-2) по сравнению с клинически местно распространенным РПЖ (cT3-4) (p=0,03); категория pT2 по сравнению с pT3-4 (p=0,002) и наличие регионарных метастазов по сравнению с их отсутствием (p=0,009). Наиболее неблагоприятные результаты после радикальной простатэктомии получены при клинической стадии cT3b-4, уровне ПСА >= 20 нг/мл и сумме Глисона 7-10. Из послеоперационных показателей, наихудшие результаты получены при врастании опухоли в семенные пузырьки или смежные органы (pT3b-4) и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах.

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

В настоящее время радикальная простатэктомия является одной из самых часто выполняемых урологических операций в США и странах Западной Европы. Большой опыт выполнения радикальной простатэктомии в ведущих клиниках этих стран позволил совершенствовать технику операции и существенно снизить частоту осложнений, что вместе с большой вероятностью излечения от РПЖ делает оперативное лечение этой патологии весьма привлекательным как для пациентов, так и хирургов.

Частота осложнений в нашей серии простатэктомий 18,5% является довольно существенной, однако, сравнимой с зарубежными публикациями (табл. 4). Так, в работе из университетской клиники г. Ульма (Германия) R. Hautmann с соавт. [2] проанализировал частоту осложнений 418 радикальных простатэктомий, выполненных по поводу клинически локализованного РПЖ (табл. 4). Послеоперационная летальность составила 1,2% и включала 5 смертей: в 3 случаях от инфаркта миокарда и в 2 - от ТЭЛА. Общая частота интра- и ближайших послеоперационных осложнений составила 25%. Повреждение прямой кишки отмечено в 2,9% случаев, У 4,7% больных осложнение требовало повторной операции и у 17,4% пролечено консервативно. Тотальное недержание мочи после операции развилось у 3% больных. В работе из клиники Мейо, анализирующей результаты радикальных простатэктомий у 812 больных РПЖ в клинической стадии T3, оперированных с 1966 по 1992 гг. [3], суммарная частота осложнений составила 21,4% без учета умеренного стрессового недержания мочи и эректильной дисфункции. В этой работе, как и в нашей, самым частым осложнением была стриктура пузырно-уретрального анастомоза. Высокая частота образования конкрементов в мочевом пузыре, по-видимому, объясняется использованием шовного материала с длительным периодом рассасывания в начальном периоде.

Наши данные подтверждают мнение большинства исследователей о том, что количество осложнений радикальной простатэктомии зависит от опыта хирурга и частоты выполнения операции в клинике [4]. Анализ частоты осложнений в зависимости от периода выполнения операции продемонстрировал снижение количества с 45,5% в 1996-2002 гг. до 10,9% в 2003-2006 гг. (табл. 3). Уменьшение частоты интраоперационных и отдаленных послеоперационных осложнений, по-видимому, связано с улучшением техники выполнения операции. Существенное снижение частоты ТЭЛА можно объяснить рутинным использованием с 2003 г. профилактики ТЭЛА низкомолекулярными гепаринами. Это вместе с расширением объема лимфодиссекции, по-видимому, привело к учащению симптоматического лимфоцеле после операции.

Представленные нами отдаленные результаты радикального хирургического лечения РПЖ являются результатами лечения весьма гетерогенной группы больных, что делает анализ таких данных крайне трудным. Поэтому целесообразно рассмотреть результаты радикальных простатэктомий при клинически локализованном и местно-распространенном РПЖ отдельно.

Недавно опубликованные результаты крупных серий радикальных простатэктомий при клинически локализованном РПЖ (преимущественно американские) демонстрируют крайне благоприятные отдаленные результаты хирургического лечения этой патологии (табл. 5). Так, если в представленных H. Zincke и соавт. [5] результатах 3170 операций, выполненных в клинике Мейо, значительная часть которых произведена до широкого использования ПСА в качестве скрининга, пятилетняя выживаемость до биохимического рецидива составила 70%, то в более поздних работах их клиники Джона Хопкинса [6] и Baylor College of Medicine [7] этот показатель составил 84% и 78% соответственно. Несмотря на то, что наши данные основаны на значительно меньшем количестве операций и меньшем сроке наблюдения, в целом они сопоставимы с более ранними результатами H. Zincke и соавт. Это может объясняться более распространенным раком среди оперированных нами больных из-за низкого охвата населения Беларуси скринингом с использованием ПСА.

Что касается результатов лечения местно-распространенного РПЖ, то пятилетнюю выживаемость до биохимического рецидива 17% в нашей серии простатэктомий нельзя назвать удовлетворительной. В литературе приведены различные результаты хирургического лечения этой подгруппы больных (табл. 6). Первым крупным исследованием этой проблемы была работа S. Lerner и соавт. в 1995 [3], проанализировавшего отдаленные результаты 812 простатэктомий, выполненных в 1966-1992 гг., у больных РПЖ в клинической стадии T3. В этой подгруппе больных низкодифференцированные опухоли встречались в 62% случаев, у 33% больных выявлены регионарные метастазы. Средний уровень ПСА до начала терапии в публикации не приведен, однако в более поздней работе из клиники Мейо, анализирующей группу больных, оперированных в 1987-1997 гг. этот показатель составил 10,2 нг/мл (от 4,7 нг/мл до 23,7 нг/мл) [8]. При среднем уровне наблюдения 54 мес. пятилетняя выживаемость до рецидива ПСА составила 58%. Тем не менее, необходимо учитывать, что у 53% больных проводилась длительная адъювантная гормонотерапия, которая отдаляет наступление рецидива ПСА.

Две последующие работы из Европы демонстрировали значительно более худшие результаты хирургического лечения больных местно-распространенным РПЖ. D. Van den Ouden c соавт. [9] опубликовали результаты лечения 83 больных, оперированных в университетской клинике г. Роттердама (Нидерланды). Пятилетняя выживаемость до биохимического рецидива составила 29%. Необходимо отметить, что авторы не применяли адъювантную гормонотерапию, а средний уровень ПСА до операции составил 20,5 нг/мл (от 0,7 нг/мл до 86 нг/мл). H. Van Poppel с соавт. [10] из университетской клиники г. Левена (Бельгия) прооперировали 110 больных местно-распространенным (cT3) РПЖ. Уровень ПСА до операции колебался от 0,3 нг/мл до 141 нг/мл и в среднем составил 18,2 нг/мл. Трехлетняя выживаемость до биохимического рецидива составила всего лишь 40%, из приведенного графика видно, что пятилетняя выживаемость приблизительно равнялась 20% (точная цифра не приведена).

В то же время недавняя публикация из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center в Нью-Йорке [11] продолжает демонстрировать хорошие отдаленные результаты оперативного лечения этой категории больных (без применения адъювантной гормонотерапии) с показателем пятилетней выживаемости до биохимического рецидива равным 48%. Средний уровень ПСА до операции составил 12,7 нг/мл.

Анализируя все вышеупомянутые исследования можно отметить существенную разницу в контингенте больных между европейскими и американскими исследованиями. Так, если в работах J. Ward с соавт. [8] и B. Carver с соавт. [11] средний уровень ПСА до лечения составлял 10-12 нг/мл, то в европейских работах [9, 10] он был почти в 2 раза больше. Кроме того, в американских сериях низкодифференцированные раки составляли 62%, а в европейских - всего 12-33%. Заслуживает внимания тот факт, что среди больных с клинической стадией T3 в 13-30% (в нашем исследовании в 27%) случаев выявлялся патологически локализованный рак. Онкологические результаты нашей серии простатэктомий при cT3-4 приближаются к данным европейских клиник, по-видимому, то же можно сказать и о составе больных. Необходимо подчеркнуть, что на сегодняшний день из-за отсутствия достоверных методов визуализации клиническое определение местной распространенности рака предстательной железы остается весьма сложной задачей и зависит от субъективных параметров [12]. В нашем исследовании точность дооперационного предсказания выхода опухоли за пределы предстательной железы составила всего 73% (табл. 2). Таким образом, разницу онкологических результатов в приведенных работах и нашем исследовании можно объяснить различной степенью распространенности опухоли, что подразумевает разные субъективные представления о распространенности опухоли в пределах клинической стадии T3. Кроме того, мы не исключаем наличие разницы в подходах к морфологическому исследованию препарата удаленной предстательной железы и лимфатических узлов [13], что может обуславливать занижение патологической стадии в нашем исследовании.

Таким образом, результаты нашего исследования подчеркивают важность правильного отбора больных клинически местно-распространенным РПЖ для оперативного лечения. Это может быть достигнуто при использовании более тщательного клинического стадирования, применения таких методов визуализации, как МРТ [14], а также цистоскопии для исключения инвазии шейки мочевого пузыря у отдельных больных [3]. Принимая во внимание то, что ни один оперированный нами больной с клинической или патологической стадией T3b-4 не пережил 5 лет без биохимического рецидива, целесообразно максимально сузить показания к операции у этих пациентов. Кроме того, неудовлетворительные результаты лечения у больных с низкодифференцированными опухолями и ПСА >= 20 нг/мл говорят о целесообразности использовании номограмм при отборе больных для радикальной простатэктомии.

ЛИТЕРАТУРА

• 1. Злокачественные новообразования в Беларуси 1996-2005 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.- Мн.: БелЦМТ, 2006.- 194 с.
• 2. Hautmann R.E., Sauter T.W., Wenderoth U.K. Radical retropubic prostatectomy: morbidity and urinary continence in 418 consecutive cases. // Urol.- 1994.- Vol. 43.- P. 47-51.
• 3. Lerner S.E., Blute M.L., Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage T3 prostate cancer: outcome and contemporary morbidity. // J. Urol.- 1995.- Vol. 154.- P. 1447-1452.
• 4. Joudi F.N., Konety B.R. The impact of provider volume on outcomes from urological cancer therapy. // J. Urol.- 2005.- Vol. 174.- P. 432-438.
• 5. Zincke H., Oesterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. // J. Urol.- 1994.- Vol. 152.- P. 1850-1857.
• 6. Han M., Partin A.W., Pound C.R. et al. Long-term biochemical disease-free and cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. // Urol. Clin. North. Am.- 2001.- Vol. 28.- P. 555-565.
• 7. Hull G.W., Rabbani F., Abbas F. et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. // J. Urol.- 2002.- Vol. 167.- P. 528-534.
• 8. Ward J.F., Slezak J.M., Blute M.L. et al. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. // BJU Int.- 2005.- Vol. 95.- P. 751-756.
• 9. Van den Ouden D., Hop W.C.J., Schroder F.H. Progression and survival of patients with locally advanced prostate cancer (T3) treated with radical prostatectomy as monotherapy. // J. Urol.- 1998.- Vol. 160.- P. 1392-1397.
• 10. Van Poppel H., Goethuys H., Callewaert P. et al. Radical prostatectomy can provide a cure for well-selected clinical stage T3 prostate cancer. // Eur. Urol.- 2000.- Vol. 38.- P. 372-379.
• 11. Carver B.S., Bianco F.J., Scardino P.T., Eastham J.A. Long-Term Outcome Following Radical Prostatectomy in Men With Clinical Stage T3 Prostate Cancer. // J. Urol.- 2006.- Vol. 176.- P. 564-568.
• 12. Smith J.A. Jr., Scardino P.T., Resnick M.I. et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. // J. Urol.- 1997.- Vol. 157.- P. 902-906.
• 13. Van Der Kwast T., Bolla M., Van Poppel H. et al. Impact of pathological review of radical prostatectomy specimens on prognosis and predicted benefit from immediate post-operative irradiation for high risk patients (EORTC 22911). // Eur. Urol. Suppl.- 2006.- Vol. 5 (2).- Abstract 729.
• 14. Engelbrecht M.R., Jager G.J., Severens J.L. et al. Patient selection for magnetic resonance imaging of prostate cancer. // Eur. Urol.- 2001.- Vol. 40.- P. 300-307.

Таблица 1. Зависимость отдаленных результатов от клинических и патологических характеристик.

* 2-летня выживаемость до биохимического рецидива

** 4-летня выживаемость до биохимического рецидива

Таблица 2. Соотношение между клинической и патологической стадиями у 254 больных первичным РПЖ.

Таблица 3. Количество и структура осложнений у 259 оперированных больных.

Рис. 1. Общая и специфическая выживаемость у 254 больных первичным РПЖ, выживаемость до клинического прогрессирования и биохимического рецидива у 170 больных первичным РПЖ, наблюдаемых в НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова.

Рис. 2. Отдаленные результаты лечения у 177 больных клинически локализованным РПЖ.

Рис. 3. Отдаленные результаты лечения у 77 больных клинически местно-распространенным РПЖ.

Таблица 4. Частота осложнений в крупных сериях радикальных простатэктомий и нашем исследовании.

Таблица 5. Отдаленные результаты лечения больных клинически локализованным РПЖ (cT1-2) по данным литературы.

* 10-летние результаты

Таблица 6. Отдаленные результаты лечения больных клинически местно-распространенным (cT3) РПЖ по данным литературы.

* pT2N0

** pT3N0

*** 10-летние результаты

**** 3-х летние результаты