Перед клиницистом встает трудная задача определения точной стадии рака простаты. Касается это, прежде всего, стадии Т3 - или локально прогрессирующей, наличие которой свидетельствует, что опухоль распространяется за пределы капсулы.
Важность дифференциации определяется разными путями лечения: если стадия Т2 дает возможность выполнять радикальную простатэктомию, то при Т4 необходима уже андрогендепривационная терапия.
По современной классификация опухоль Т3 охватывает 2 субгруппы:
Точная дифференциация этих субгрупп клинически невозможна, однако вполне доступна при гистологическом изучении удаленного органа. Применение радикальных методов лечения является без сомнения показанным пациентам с Т3 стадией и фактически локализованным раком простаты (\сверхстадия\ при Т2), в то время как больные с клинически распознанным системным заболеванием должны лечиться иными подходами.
Оптимальная терапия для пациентов с клинически локально прогрессирующим раком простаты окончательно не определена, тактика лечения этих больных вызывает оживленную дискуссию. Многие спорные вопросы относительно выбора того или иного метода остаются нерешенными.
Методами выбора в лечении локально-прогрессирующего рака простаты являются радикальная простатэктомия, наружная лучевая терапия, гормонотерапия (немедленная или отсроченная), а также т.н. \бдительное наблюдение\. Во многих случаях используется мультимодальный принцип лечения. Радикальной простатэктомией можно в клинической стадии Т3 достичь высокой опухоль-специфической выживаемости. Предпосылками для этого является хорошая селекция пациентов. При этом можно достичь опухоль-специфическую выживаемость для стадии рТ3 такую же, как и при опухолях рТ2.
Наличие после радикальной простатэктомии морфологически доказанных лимфогенных метастазов, диктует необходимость проведения комбинированной адъювантной гормонотерапии, что удлиняется продолжительность жизни. Такое лечение можно не проводить в стадии рТ3 без поражения лимфатических узлов.
Спорным остается выбор адекватной и наиболее эффективной терапии для пациентов со стадией рТ3. В наиболее \выгодном положении\ находятся те пациенты, у которых простатическая капсула анатомически частично перфорирована, что ведет к возможному периневральному распространению опухоли. В этих ситуациях экстракапсулярное распространение вероятно является не более важным, чем объем количества проникшей за пределы органа массы.
До недавнего времени в клинической практике для лечения этой формы рака традиционно применялась локальная лучевая терапия в комбинации с гормональной. Исключение составляют молодые пациенты с предполагаемой продолжительностью жизни более 10 лет, у которых проводится радикальная простатэктомия. Однако в последующем выбор лечения статистически определялся современными направлениями и зависел от величины значений ПСА, клинической стадии, шкалы Глиссона. Подобная оценка имела только вероятность выживания и не могла определять прогноз в каждом отдельном наблюдении. Разумеется, выбор адекватного вида лечения определяется правильностью выяснения распространенности опухоли.
Достоверность ректального пальцевого исследования в отношении определения стадии довольно низка. У 9-27% больных, оперированных по поводу рака простаты с клинической стадией Т3, на самом деле оказывается стадия рТ2. Трансректальная УЗИ, МРТ и другие визуализирующие способы дают мало клинически ценной информации о подтверждении данных ректальной пальпации.
Согласно многим исследованиям, метастазирование при значениях ПСА <10 нг/мл составляет около 4% [1], поэтому при значениях ПСА < 10 нг/мл не обязательно выполнение сцинтиграфии костей.
Позитивные лимфоузлы в стадии Т3 обнаруживаются в 27-48% [2]. Исключение составляет лишь серия Н. von Poppel et al (2000) [3], в которой метастатические лимфоузлы обнаружены в 11%, что можно объяснить тщательной селекцией пациентов. Риск лимфогенного метастазирования при стадии Т3 зависит от значений шкалы Глисона, значений ПСА и возможного обширного поражения семенных пузырьков. Так, например, при шкале Глисона 8-10 стадии Т3 и при значениях ПСА 4-10 нг/мл риск позитивных лимфоузлов составляет 32%.
Влияние эффективных терапевтических мер на течение локально-прогрессирующего рака сложно обсуждать из-за различий в отборе пациентов. В эпоху до эры ПСА при стадии Т3 рака простаты после дистанционной лучевой терапии или консервативной терапии опухоль-специфическая 10-летняя выживаемость составляла около 50%, а после радикальной простатэктомии приблизилась к 80%. Биохимический рецидив в стадии рТ3 после радикальной простатэктомии через 10 лет составляет около 40%. При этом спектр наличия факторов риска шкалы Глисона, предоперационного ПСА и объема поражения семенных пузырьков чрезвычайно широк. Рецидив на протяжении 10 лет достигает > 90% в неблагоприятных и < 10% в благоприятных группах риска.
Как при локально ограниченном раке простаты, так и при стадии Т3 решение о проведении терапии должно определяться общим состоянием (возраст, коморбидность) и опухоль специфическими факторами прогноза (степенью злокачественности, стадией).
Целью лечения локально распространенной стадии Т3 является ликвидация заболевания, пролонгированная или свободная от метастазов выживаемость, улучшение качества жизни. Методы лечения стадии Т3 включают:
Радикальная простатэктомия (РП). При определении показаний оживленную дискуссию вызывает целесообразность радикальной простатэктомии в стадии Т3. Противоположные суждения высказываются относительно возможностей распознавания интра- и перикапсулярной инвазии опухоли. Наличие разных точек зрения и дискуссионных вопросов о целесообразности неоадъювантной гормонотерапии перед радикальной простатэктомией побудили нас провести клиническую оценку собственных наблюдений, о чем будет изложено ниже.
В настоящее время общепринятым считается положение, что радикальная простатэктомия выполняется у отобранных пациентов с небольшими односторонними Т3 опухолями при значениях ПСА менее 20 нг/мл, 8 баллах шкалы Глисона и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет. Операция при локально-распространенной стадии предусматривает расширенную радикальную экстирпацию органа с экстенсивной диссекцией лимфатических узлов, полную апикальную диссекцию, резекцию нейроваскулярных пучков, окружающих опухоль, полное иссечение семенных пузырьков и более широкую резекцию шейки мочевого пузыря. Рекомендуемые границы лимфодисекции при раке простаты Т3: латерально - верхняя граница наружной подвздошной вены, каудально - бедренный канал, медиально - боковая стенка мочевого пузыря, нижняя граница - внутренняя подвздошная вена.
Аргументами против выполнения РП в стадии Т3 является то, что в конечном результате опухоль в 22-60% не полностью удаляется [2, 4], и часто имеются метастазы в лимфатических узлах. Поэтому считается неоправданным соотношение тяжести операции и пользы для оперируемых пациентов.
Группа H.Zinke et al. (1981) [5] из клиники Мейо длительно выполняет радикальную простаэктомию при локально прогрессирующем раке простаты [6], опубликованы отдаленные результаты [2]. Речь идет о большой серии оперированных пациентов в одном центре с отдаленными результатами, прослеженными на протяжении 15 лет. Всего в центре с 1987 по 1997 выполнено 5662 радикальных простатэктомий, из которых в 841 случае была стадия Т3 (средний возраст 66 лет, среднее значение ПСА - 10,2 нг/мл и шкала Глисона - 7, в 23% проводилась неоадъювантная гормонотерапия).
В группе с клинической стадией Т3 гипердиагностика составила 27% (стадия рТ2). Позитивные лимфоузлы также выявлены у 27%. Время до биохимического рецидива и болезнь-специфическая выживаемость равно как и общая выживаемость в Т3 группе были значительно хуже, чем в группе пациентов Т2, однако эти различия были не столь разительными. Осложнения радикальной простатэктомии в Т3 группе были не выше, чем у Т2 пациентов.
В другом ретроспективном многоцентровом анализе 345 радикально оперированных пациентов со стадией Т3 выявлено 41% положительных лимфоузлов, а исчисляемая болезнь-специфическая 10-летняя выживаемость составила только 57% и отчетливо зависела от степени дифференцировки опухоли, а при низкой степени дифференцировки составила только 29% [6]. C.E.Amling et al (1997) [7] сообщает о 84% болезнь-специфической 10-летней выживаемости в стадии Т3. Рабочая группа из Амстердама [8] напротив показала, что монотерапевтически радикально оперированные Т3-пациенты имеют выживаемость 60%, а болезнь-специфическая выживаемость равняется 72% через 10 лет. Н. Van Poppel et al. (2000) наблюдали при стадии рТ3а со значениями ПСА <10 нг/мл 5-летнюю безрецидивную выживаемость 60%.
Радикальное удаление простаты способно потенциально уменьшить локальную прогрессию и снизить вероятность будущих осложнений. Рабочая группа основоположника радикальной простатэктомии P.C.Walsch (1997) обнаружила тенденцию к увеличению выживаемости радикально оперированных этой группы через 10 лет. Многие исследования показывают, что радикальные операции отчетливо улучшают продолжительность жизни оперированных пациентов в стадии рТ3, несмотря на возможность прогрессии болезни.
Подытоживая, необходимо сказать, что у пациентов со стадией Т3 рака простаты и благоприятными факторами риска, рекомендуется радикальная операция [10]. Важными факторами при этом является шкала Глисона не более 7, уровень ПСА ниже 20 нг/мл, клинически не определяемое поражение семенных пузырьков. Высокая частота позитивных краев (до 60%) может быть снижена за счет неоадъювантной гормонотерапии без влияния на частоту рецидивов ПСА [11].
При наличии позитивных лимфатических узлов (pN+) в стадии Т3 речь идет уже о системном заболевании с плохим прогнозом. По результатам радикальной операции в стадии Т3 частота позитивных лимфоузлов достигает 27-41% [2,6,7]. В имеющихся ретроспективных сериях радикальной простатэктомии с наличием позитивных лимфоузлов установлено, что раково-специфическая выживаемость благодаря адъювантной гормонотерапии увеличивалась. Важен и другой факт: немедленная адъювантная гормональная терапия дает более благоприятные результаты в сравнении с отсроченной [9].
В случаях позитивных лимфатических узлов (pN+) в стадии Т3b, результативна тщательно проведенная радикальная простатэктомия с обязательной лимфаденэктомией. О такой пользе недвусмысленно свидетельствуют приводимые сведения. L.Cheng et al (2001) [12] сообщили об относительно хорошей раково-специфической 10-летней выживаемости до 74% после радикальной простатэктомии в pN+ стадии. Риск прогрессии был пропорционален размеру лимфатических узлов. При минимальном поражении лимфоузлов раково-специфическая смертность повышалась только незначительно в сравнении с пациентами без поражения лимфогенными метастазами. Выживаемость составила 94%. Бернская рабочая группа, подчеркивая необходимость расширенной лимфаденэктомии, показала связь между прогнозом и количеством микроскопически пораженных лимфоузлов, разумеется с плохой раково-специфической выживаемостью.
Локальная лучевая терапия. Адъювантная лучевая терапия (60Гр в течение 6 недель), которая способна редуцировать локальный рецидив, показана в случаях биохимической прогрессии.
Считается, что в стадии Т3 необходимо проводить комбинированную гормоно-лучевую терапию. Эскалация дозы с использованием современных технических новинок значительно улучшает результаты лечения локально-прогрессирующего рака простаты. Локальная доза повышается до 70-74 и даже до 78 Гр. Нужно отметить и другую сторону, что эскалация дозы непременно сопровождается повышением риска осложнений
Наблюдение. О выжидательной тактики (отсутствие специфического лечения) локально-прогрессирующего рака простаты имеются единичные сообщения. Прогноз не леченного в стадии Т3 рака простаты сообщается в отдельных работах. Так, раково-специфическая выживаемость после 10 лет составляет 74% и общая выживаемость 34%. Раково-специфическая выживаемость была лишь на 10% ниже, чем при опухолях Т1 - Т2 [14]. Крайне важным является вопрос, когда нужно начинать лечение. В ряде работ доказывается незначительное преимущество раннего лечения по сравнению с отсроченным.
Неоадъювантная гормоно- или химиотерапия. Клиническая эффективность неоадъювантной гормонотерапии перед радикальной простатэктомией, несмотря на большое число сообщений, спорна [14]. Неоадъювантное лечение специально для клинически локально прогрессирующего рака простаты обсуждается лишь в небольших сообщениях с незначительным числом случаев. За счет неоадъювантного лечения можно уменьшить объем опухоли и число позитивных положительных краев, однако влияние на выживаемость или параметры прогрессирования не доказаны [14, 15].
Нами проведено специальное исследование влияния неоадъювантной гормональной терапии на результаты лечения локально-распространенного рака простаты.
С 1999 по 2006 гг. в клинике обследовалось 47 пациентов, которым в последующем проведена радикальная простатэктомия (Рисунок).
Сведения о количестве и возрасте больных, подвершихся радикальной простатэктомии (1999-2006 гг.)
Если учесть, что за эти годы в клинике находилось на лечении 486 больных раком простаты, то 8,8% оперированных оказываются совсем малой группой, выявляемой на ранних стадиях.
Диагноз рака простаты основывался на данных клинического обследования, ультразвуковых методах, уровне ПСА и достоверно подтвержден трансректальной мультифокальной биопсией. 33 больным выполнена компьютерная томография. На основании проведенных исследований стадия Т2 выявлена у 35, Т3 - у 7 и Т4 - у 4. 39 больных оперированы с предварительным (неоадъювантным) проведением гормонотерапии: 20 пациентов получали золадекс-депо по 3,6 мг однократно через 28 дней и ежедневно флуцином по 250 мг 3 раза в день, еще 7 - только золадекс. 12 больных лечили диферелином на протяжении 3 месяцев в сочетании с флуциномом. Продолжительность неоадъювантной терапии составила, в основном, 3 месяца. Одному пациенту проведено 8 инъекций золадекса, а еще один лечился 12 месяцев. У 4 пациентов неоадъювантная терапия не проводилась из-за недостатка финансовых средств.
Частота диагностических ошибок относительно стадии Т2 рака простаты достигает 50%, причем в сторону завышения. При морфологическом исследовании у пациентов обнаруживается как частичное, так и полное прорастание хирургической капсулы. Принципиально существует три возможности распознавания пенетрации капсулы простаты - трансректальное УЗИ, компьютерная спиральная томография и уровень сывороточного ПСА, значения которого выше 20 нг/мл считается достоверным показателем экстрапростатического роста. Согласно нашим данным и при более низких уровнях ПСА может иметь место прорастание капсулы.
Ультразвуковое трансректальное сканирование достаточно точный метод, однако имеющиеся признаки экстракапсулярного роста - косвенные. К ним, в частности, относится деформация наружного контура и нечеткость визуализации самой капсулы, ослабление эхонегативности в зоне прорастания.
Возлагаемые надежды на компьютерную томографию о достоверности распространенности не оправдываются. Изменения контрастности тени капсулы оказались непостоянными. Однако метод позволяет достоверно выявить лимфаденопатию, причем провести дифференциацию между воспалительным и опухолевым поражением невозможно. Поскольку метастазирующий рак простаты неизлечим и сопровождается смертельным исходом, единственной перспективой длительного выздоровления является радикальное удаление опухоли, метод неоадъювантной гормонотерапии предполагает важный инструмент излечения. С учетом высокой чувствительности рака простаты к депривационному лишению андрогенов, в отсутствии которых прекращается рост раковых клеток, аналоги ЛГРГ и антиандрогены позволяют:
Неоадъювантная гормонотерапия значительно уменьшает объем первичной опухоли, облегчая ее удаление, снижает опасность хирургических осложнений и, что наиболее важно, уменьшает потенциал прогрессирования болезни. Одновременно, в силу выраженной чувствительности рака простаты к депривации андрогенов, неоадъювантное лечение сокращает уровни обнаружения позитивных хирургических краев и экстракапсулярной пенетрации.
Наши исследования дают возможность подтвердить, что неоадъювантная гормонотерапия до простатэктомии более положительно влияет у пациентов со стадией рТ3 и с более выраженным эффектом после 6-8-месячной продолжительности терапии.
Наиболее весомым доказательством эффективности неоадъювантной гормонотерапии явились показатели уровня ПСА, который у 28 пациентов к концу 3-месячного курса составил от 4 до 1,5 нг/мл, а у 9 - снизился до 0,75 нг/мл, только у 2 - его значения превышали 6 нг/мл. Отдельные пациенты, видя столь впечатляющие результаты лечения, высказывали желание воздержаться от планировавшейся операции. Обретая душевное спокойствие, пациенты психологически и физически легче переносили оперативное вмешательство.
Вопреки мнению отдельных авторов о возможных технических трудностях выполнения радикальной простатэктомии из-за возникающих рубцовых изменений, опыт нашей клиники позволяет утверждать обратное. Только у одного оперированного были сложности выделения семенных пузырьков, как впоследствии оказалось, из-за прорастания в них опухолевого узла.
Оценивая результаты гистологических исследований после радикальной простатэктомии оказалось, что у 16 (37,2%) оперированных имелся положительный хирургический край. Из 47 оперированных умер один в раннем послеоперационном периоде (<30 дней) из-за повреждения прямой кишки и развившегося перитонита. Пациенту проводилась радикальная цистопростатэктомия в связи с синхронным поверхностным раком мочевого пузыря (рТ1G3). Утешительные отдаленные результаты (отсутствие летальности) отмечены в сроки до 5 лет у 42 оперированных. Контроль за опухолевым процессом осуществлялся путем динамического определения уровня сывороточного ПСА. 16 больным проводится адъювантная гормонотерапия из-за обнаружения метастазов в лимфоузлах (запирательных и внутренних подвздошных); сохранения повышенного уровня ПСА или \биохимического рецидива\; показателей шкалы Глисона > 7; позитивного хирургического края.
Проводимая неоадъювантная гормонотерапия перед наружной лучевой терапией значительно увеличивает выживаемость при локально-прогрессирующем раке простаты в группе со шкалой Глисона 2-6. В одном из исследований, включившем 456 больных со сроком наблюдения в течение 5-6 лет, после неоадъювантной гормонотерапии продолжительность жизни значительно увеличилась [16]. Гормонотерапия начинается за 2 месяца до лучевой терапии и продолжается во время терапии. Авторы рекомендуют неоадъювантную гормонотерапию как стандартное лечение в субгруппе с локально-прогрессирующим раком простаты с благоприятной шкалой Глисона <6, в случаях высокой шкалы Глисона рекомендуется долгосрочная адъювантная гормонотерапия.
Возможное влияние неоадъювантной химиотерапии с доцетакселом у пациентов с высоким риском перед радикальной простатэктомией до сих пор не исследовано. Полной гистопатологической ремиссии не обнаружено.
Адъювантная гормонотерапия. Польза адъювантной терапии при локально-прогрессирующем раке простаты достаточно четко подтверждена в случаях лечения пациентов наружной лучевой терапией. M.Bolla et al (2002) [17] показали, что адъювантная терапия ЛГРГ - аналогами одновременно с началом лучевой терапии при локально-прогрессирующем раке простаты улучшает опухоль-специфическую и общую выживаемость. M.V.Pilepich et al (1997) [18] также продемонстрировал улучшение опухоль-специфической и общей выживаемости у наружно облучаемых больных, получающих адъювантную гормонотерапию. Общая выживаемость увеличивалась, прежде всего, в группе высокого риска со шкалой Глисона 8-10.
Большинство исследований показывают, что лучевая терапия при локально-прогрессирующем раке или лимфогенных метастазах может успешно проводиться с одновременной гормонотерапией. Является ли интермиттирующая адъювантная гормонотерапия (после предшествующей 6-ти месячной неоадъювантной терапии) предпочтительной предстоит еще уточнить. Указаний из рандомизированных исследований на достоверную пользу адъювантной гормонотерапии после РП не обнаружено, преимущество получено только в отдельных субгруппах. Показано увеличение продолжительности жизни только при поражениях семенных пузырьков и у больных с диплоидными опухолями и метастазами в лимфоузлах [19].
Ряд авторов показывает, что немедленная гормонотерапия после радикальной простатэктомии дает лучшие результаты по сравнению с терапией при начавшейся прогрессии у пациентов с минимальным поражением лимфоузлов [20]. Однако эти результаты до сих пор другими исследователями не подтверждаются. Так, в крупном исследовании ЕORTC (302 пациента) с позитивными лимфоузлами, которые не удалялись при радикальной простатэктомии, не выявлено ощутимых преимуществ при немедленном начале гормонотерапии [21]. Не обнаружили увеличения продолжительности жизни, наблюдая 352 пациента с локально прогрессирующим раком простаты без поражения лимфоузлов на протяжении 6,1 лет у пациентов получающих 750 мг флютамида ежедневно [22].
Заключение. В зависимости от известных факторов риска и ожидаемой продолжительности жизни, эффективность различных способов лечения при раке простаты в стадии Т3 зависит от хорошего отбора пациентов. Учитывая высокую частоту лимфогенного метастазирования, проведение лимфаденэктомии является обязательным. Важным для проведения радикальной простатэктомии в стадии Т3 является тщательный отбор пациентов. Новейшие исследования отчетливо показывают, что при таком отборе при раке простаты в стадии Т3 и шкале Глисона до 6 радикальная простатэктомия позволяет получить результаты не хуже, чем в группе пациентов с Т2 стадией. Имеются также достоверные указания на то, что уменьшение числа локальных осложнений при радикальной простатэктомии, улучшает качество жизни за счет заметного снижения жизненного напряжения. Адъювантная гормонотерапия после радикального удаления опухоли в стадии рТ3 показана в случаях позитивных лимфатических узлов. Наружная лучевая терапия с лечебной интенсивностью в стадии Т3 успешна только при наличии неблагоприятных прогностических факторов за счет использования продолженной гормонотерапии. При современном высокотехническом облучении можно назначать увеличенные дозы. Если существует невозможность использования лечебной лучевой дозы, показана ранняя гормональная терапия.
Литература:
Переверзев Алексей Сергеевич - Заслуженный деятель науки и техники Украины, лауреат Государственной премии Украины, заведующий кафедрой урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор
г.Харьков, пр.Московский, 195. Харьковский областной клинический центр урологии и нефрологии им.В.И.Шаповала
Комментарии