Адъювантная терапия после радикальной простатэктомии

Радикальная простатэктомия (РПЭ) на протяжении последних двух десятилетий остается одним из наиболее популярных методов лечения локализованного и местно-распространенного (Т3а) рака предстательной железы (РПЖ). В наблюдениях ведущих урологических клиник, имеющих большой опыт выполнения РПЭ, продемонстрированы высокие показатели безрецидивной выживаемости и хорошее качество жизни больных после проведенного хирургического лечения. В то же время, являясь одним из наиболее радикальных способов лечения РПЖ, оперативное вмешательство не во всех случаях приводит к полному излечению от заболевания. Развитие рецидива после РПЭ может быть связано как с недостаточно точным определением распространенности опухолевого процесса (невыявленная экстракапсулярная инвазия, инвазия семенных пузырьков, регионарные и отдаленные микрометастазы), так и с нерадикальным выполнением операции (позитивный хирургический край). В связи с этим проведение адъювантной послеоперационной лучевой и/или гормональной терапии (ГТ) (мультимодальное лечение) является привлекательной лечебной стратегией у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, относящимся к группе высокого риска прогрессирования опухолевого процесса.

Адъювантная лучевая терапия. Целью послеоперационной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) является профилактика развития местного рецидива опухоли после РПЭ. В связи с этим одной из основных проблем, возникающей при планировании адъювантного облучения, является отбор пациентов, у которых риск возникновения рецидива в области ложа предстательной железы (зоны везико-уретрального анастомоза) выше риска системного прогрессирования РПЖ. Кроме того, учитывая достаточно высокую вероятность развития осложнений при проведении ДЛТ после РПЭ, связанную со сложностями топометрии, и неочевидность пользы немедленного послеоперационного облучения, возникает вопрос, не лучше ли проводить отсроченную (\спасительную\) лучевую терапию уже при реализации местного рецидива опухоли или биохимического прогрессирования процесса?

Основными показаниями для проведения адъювантной (немедленной послеоперационной) ДЛТ являются неблагоприятные данные патоморфологического исследования: наличие положительного хирургического края (опухолевый рост по линии резекции), экстракапсулярная инвазия (ЭИ) опухоли, инвазия семенных пузырьков. Наиболее значимыми факторами риска для развития местного рецидива являются выход опухоли за пределы капсулы и позитивный хирургический край (ПХК). При этом для прогнозирования прогрессирования процесса важное значение имеет выраженность этих изменений (ограниченная или обширная ЭИ, фокальный или протяженный ПХК), а также их сочетание с различной дифференцировкой опухолевого процесса. Частота развития биохимического рецидива после РПЭ у больных с ЭИ и ПХК представлена в таблице 1.

Таблица 1. Безрецидивная (ПСА <= 0,2 нг/мл) выживаемость больных после РПЭ.

Вероятность развития местного рецидива РПЖ после РПЭ при наличии биохимического прогрессирования обычно недооценивается клиницистами. В то же время в серии аутопсийных наблюдений, проведенных в клинике Mayo, у больных, которым выполняли РПЭ, опухолевые клетки в ложе предстательной железы выявлены в 50% случаев (9). В исследованиях, изучавших роль биопсии зоны везико-уретрального анастомоза после РПЭ, частота выявления рецидивной опухоли также доходит до 50% (10,11). Косвенным свидетельством высокой вероятности развития локального рецидива после хирургического лечения является высокая частота (до 80%) ответа в виде снижения уровня ПСА при проведении спасительной (отсроченной) ДЛТ у больных с биохимическим прогрессированием (12-14). Наличие остаточной опухоли в ложе предстательной железы после РПЭ ассоциировано также с вероятностью дальнейшей генерализации опухолевого процесса и развитием отдаленных метастазов. Таким образом, проведение адъювантной ДЛТ после хирургического лечения больных РПЖ имеет актуальное значение для снижения частоты развития местного рецидива и возможно последующей диссеминации опухолевого процесса.

Исследования по изучению эффективности адъювантной лучевой терапии проводятся с начала 90-х годов ХХ века. В ранних моноцентровых нерандомизированных работах показано улучшение безрецидивной выживаемости у больных с ЭИ опухоли и инвазией семенных пузырьков при проведении послеоперационной ДЛТ в дозе 55-60 Гр по сравнению с только хирургическим лечением (15-17). Последующие ретроспективные исследования также показали, что проведение послеоперационной ДЛТ у больных с патоморфологически местно-распространенными опухолями позволяет добиваться хороших результатов безрецидивной выживаемости (таблица 2). Следует отметить, что исследования по изучению эффективности адъювантной лучевой терапии достаточно разнородны не только по использованному уровню дозы излучения, но и по основным прогностическим характеристикам опухолевого процесса у больных, включенных в анализ (степень дифференцировки, инвазия семенных пузырьков, метастазы в лимфатических узлах), а также по определению безрецидивного течения (различный уровень ПСА) и отношению к проведению адъювантной ГТ.

Таблица 2. Безрецидивная (уровень ПСА <= 0,2 нг/мл) выживаемость больных после РПЭ и адъювантной ДЛТ.

Из таблицы видно, что при подведении дозы излучения 60 Гр и выше и наличии ПХК 5-летняя безрецидивная выживаемость больных составляет 80% и более. В наиболее крупном исследовании, проведенном в Университете Южной Калифорнии, включающем 423 больных, СОД излучения не превышала 50 Гр, при этом безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 69% (25). В то же время в серии наблюдений M. D. Anderson Онкологического Центра 5-летняя безрецидивная выживаемость достигла 88% при подведении 60 Гр и выше (18). В данном наблюдении также показано ухудшение результатов комбинированного лечения при инвазивном росте опухоли в семенные пузырьки: 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных с инвазией семенных пузырьков составила только 65% по сравнению с 94% у пациентов без поражения пузырьков (р=0,0002).

В некоторых исследованиях, приведенных в таблице 2, проведено также ретроспективное сравнение результатов комбинированного лечения (РПЭ + адъювантная ДЛТ) и хирургического лечения. В исследовании Schild и соавт. (1996) 5-летняя безрецидивная выживаемость (определяемая как отсутствие клинических признаков рецидива и диссеминации и уровень ПСА <= 0,3 нг/мл) больных с патоморфологически экстракапсулярными опухолями после проведения адъювантной ДЛТ составила 57%, в то время как после РПЭ без дополнительного лечения - 40% (р=0,049) (17). При этом достоверное преимущество в выживаемости при проведении послеоперационного облучения достигнуто в подгруппе больных с прорастанием опухоли за пределы капсулы предстательной железы (безрецидивная выживаемость соответственно 81% и 50%), в то время как различий в результатах комбинированного и хирургического лечения не наблюдалось у пациентов с инвазивным ростом опухоли в семенные пузырьки. В исследовании Филадельфийского Университета Томаса Джефферсона также проведено сравнение результатов РПЭ и РПЭ с адъювантной ДЛТ (СОД=64,8 Гр) у больных с местно-распространенным РПЖ с учетом основных предоперационных (уровень ПСА, степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона) и послеоперационных (инвазия опухоли в семенные пузырьки, положительный хирургический край) факторов прогноза (18). Риск развития биохимического рецидива (уровень ПСА > 0,2 нг/мл) у больных, получавших послеоперационное облучение, оказался на 88% меньше, чем у пациентов, которым было проведено только хирургическое лечение. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных в группах комбинированного и хирургического лечения составила соответственно 89% и 55% (р<0,01). В работе, проведенной в клинике Mayo, также проведен сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного лечения в группах, включающих по 76 больных в каждой, с учетом основных факторов прогноза и характеристик опухолевого процесса (22). При проведении адъювантного облучения в дозе 63 Гр 5-летняя безрецидивная выживаемость была достоверно выше, чем у больных, которым произведена только РПЭ: соответственно 88% и 59% (р=0,005). В исследовании Do и соавт. (2002) различия в безрецидивной выживаемости в течение 5 лет между больными, получавшими и не получавшими адъювантную ДЛТ после РПЭ, оказались еще больше: 88% и 25% (р=0,0048) (24). Только в одной работе (Университет Южной Калифорнии, 2002) существенных различий в результатах комбинированного и хирургического лечения не наблюдалось: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 71% при проведении адъювантной ДЛТ и 69% - при РПЭ с последующим наблюдением, но в данном исследовании применяли дозу излучения, не превышавшую 50 Гр, тогда как в остальных сериях наблюдений использовали СОД, равную 60 Гр и выше (26). В среднем, по данным публикаций, которые приводят результаты моноцентровых ретроспективных исследований, проведение послеоперационной лучевой терапии у больных с экстракапсулярной инвазией опухоли и/или позитивным хирургическим краем приводит к снижению риска развития биохимического прогрессирования на 40-50%.

В настоящее время проведено 2 крупных многоцентровых проспективных рандомизированных исследования, в которых изучали результаты комбинированного лечения (РПЭ + адъювантная ДЛТ) в сравнении с хирургическим лечением (только РПЭ). В исследование EORTC 22911 включено 1005 больных РПЖ, которым произведена РПЭ (29). У пациентов отсутствовали регионарные и отдаленные метастазы (pN0M0), и при послеоперационном морфологическом исследовании у них выявляли один или несколько факторов риска: экстракапсулярную инвазию, положительный хирургический край или инвазию семенных пузырьков. 503 больных были рандомизированы в группу адъювантной ДЛТ (СОД=60 Гр в течение 6 недель), 502 пациента оставались под наблюдением до прогрессирования процесса. Средний период наблюдения составил 5 лет. Биохимическая безрецидивная выживаемость (уровень ПСА <= 0,2 нг/мл) в группе комбинированного лечения составила 74%, в группе хирургического лечения - 52,6% (р<0,0001). Выживаемость без признаков клинического прогрессирования в группе больных, которым проводили послеоперационное облучение также оказалась выше, чем в группе РПЭ (р=0,0009), а частота местных рецидивов достоверно меньше (р<0,0001). Частота развития токсических реакций 2-3 степени превалировала в группе послеоперационной ДЛТ (р=0,0005), но в то же время тяжелые поздние реакции 3 степени токсичности наблюдались редко: 4,2% в течение 5 лет в группе комбинированного лечения и 2,6% - в группе хирургического лечения (р=0,0726). Интересный реанализ результатов исследования EORTC 22911 проведен в 2006 году (30). При первоначальной оценке результатов не было выявлено различий в безрецидивной выживаемости больных, получавших послеоперационное облучение, с наличием или отсутствием ПХК. Но при пересмотре операционных препаратов одним патоморфологом (центральный анализ) выявлено существенное расхождение в оценке частоты экстракапсулярной инвазии и ПХК цетральным патоморфологом-экспертом и местными патоморфологами. При анализе прогностической значимости ПХК по данным пересмотра препаратов центральным патоморфологом выявлено, что наличие опухолевого роста по линии резекции является значительно более сильным фактором прогноза безрецидивной выживаемости больных, чем при оценке локальными патологоанатомами (р=0,00002). Помимо состояния хирургического края существенное влияние на вероятность развития рецидива РПЖ имеют степень дифференцировки по шкале Глисона и послеоперационный уровень ПСА. При отсутствии ПХК, дифференцировке опухоли < 8 баллов по шкале Глисона и послеоперационном уровне ПСА < 0,2 нг/мл адъювантная ДЛТ после РПЭ не приводит к увеличению безрецидивной выживаемости, и соответственно проведение послеоперационного облучения у больных с хорошим прогнозом не показано. В то же время при наличии опухолевого роста по линии резекции (по данным центрального пересмотра препаратов) и низкой степени дифференцировки опухоли адъювантная ДЛТ достоверно снижает вероятность биохимического прогрессирования опухолевого процесса.

Другое рандомизированное многоцентровое исследование проведено Юго-Западной Онкологической Группой США (SWOG-8794) (35). В протокол включали больных, у которых при патоморфологическом исследовании после РПЭ выявлена стадия рТ3. Больных рандомизировали в 2 группы: комбинированного лечения (адъювантная ДЛТ СОД=60-64 Гр) и хирургического лечения (наблюдение). Средний период наблюдения за больными составил 9,7 лет. 5-летняя и 10-летняя безрецидивная (по данным ПСА-мониторинга) выживаемость достоверно увеличивалась при проведении послеоперационной ДЛТ: выживаемость без признаков биохимического прогрессирования составила в течение 5 лет 61% в группе комбинированного и 38% в группе хирургического лечения, в течение 10 лет - 47% и 23% соответственно (р<0,001). В то же время различия между показателями безметастатической и общей выживаемости в двух группах, хотя и составили более 20% в пользу адъювантной ДЛТ, но не достигли статистической достоверности вследствие недостаточного числа событий (генерализации процесса и смертей). Следует отметить, что 32% больных в группе наблюдения получали отсроченную лучевую терапию в течение 2 лет после операции.

Прогностическое значение таких данных послеоперационного морфологического исследования как ЭИ, ПХК, степень дифференцировки опухоли и инвазия семенных пузырьков показана в нескольких исследованиях, посвященных оценке эффективности адъювантной ДЛТ. В работе Филадельфийского Университета Томаса Джефферсона изучали результаты комбинированного лечения, включающего РПЭ и адъювантную ДЛТ, в группе больных с опухолями pT3N0 и степенью дифференцировки 7 баллов по шкале Глисона (31). Из 76 больных, включенных в исследование, 45 проводили послеоперационное облучение в течение 6 месяцев после РПЭ, СОД излучения составляла 64,8 Гр. 31 больному выполнена только операция, в последующем этих пациентов наблюдали до прогрессирования. Сроки наблюдения составили 2-10 лет, средний период наблюдения - 5,1 года. При моновариантном анализе состояние ПХК (фокальный или протяженный) оказалось единственным значимым фактором, влияющим на вероятность прогрессирования процесса: 5-летняя безрецидивная выживаемость (уровень ПСА <= 0,2 нг/мл) больных с фокальным ПХК составила 92%, а у больных с протяженным ПХК - 58% (р=0,01). Первичный балл в сумме Глисона (4 или 3), инвазия семенных пузырьков и проведение адъювантной ДЛТ при монофакторном анализе не оказывали достоверного влияния на безрецидивную выживаемость. Однако в мультивариантном анализе послеоперационная лучевая терапия являлась фактором прогноза безрецидивного течения. У больных с протяженным ПХК адъювантная ДЛТ приводила к увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости до 73% по сравнению с 31% при выполнении только РПЭ.

Kamat и соавт. проанализировали прогностическую значимость таких факторов как предоперационный уровень ПСА, степень дифференцировки, инвазия семенных пузырьков, протяженность ПХК в оценке безрецидивной выживаемости у больных, которым проводили ДЛТ (СОД=60 ±3,6 Гр) после РПЭ при наличии опухолевого роста по линии резекции. У всех больных в послеоперационном периоде наблюдалось падение концентрации ПСА до неопределяемых значений. 5-летняя и 10-летняя выживаемость больных (62 человека) составила 90,2% и 87,9%. Только уровень ПСА до операции > 10,9 нг/мл и степень дифференцировки по шкале Глисона 4 + 3 балла являлись достоверными факторами прогноза развития рецидива после комбинированного лечения.

В работе Baylor College of Medicine проведен сравнительный анализ безрецидивной выживаемости больных с ПХК после РПЭ: 44 больным проведена адъювантная ДЛТ, 189 пациентам дополнительного лечения после операции не проводили (33). 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе комбинированного лечения составила 90,9%, в группе хирургического лечения - 66,4%, 10-летняя безрецидивная выживаемость соответственно 90,9% и 54,5% (р=0,0012). Достоверными факторами риска развития рецидива в мультивариантном анализе являлись сумма Глисона > 7 баллов и протяженная ЭИ.

Неблагоприятное прогностическое влияние инвазии опухоли в семенные пузырьки на эффективность послеоперационной ДЛТ показано в исследовании, проведенном в Чикагском Университете и включающем 220 больных (34). Ни адъювантная, ни спасительная (при биохимическом рецидиве) лучевая терапия не приводила к достоверному увеличению безрецидивной выживаемости.

Таким образом, вышеперечисленные клинические и патоморфологические факторы прогноза имеют существенное значение для выбора активной (адъювантная ДЛТ) или выжидательной (наблюдение до прогрессирования) послеоперационной тактики у больных РПЖ. В нескольких исследованиях эффективность немедленного послеоперационного облучения сравнивается с результатами отсроченной (спасительной) ДЛТ (таблица 3).

Таблица 3. Немедленная (адъювантная) и отсроченная (спасительная) лучевая терапия у больных после РПЭ.

n - число больных, БВ - безрецидивная выживаемость

Как видно из таблицы, безрецидивная выживаемость (уровень ПСА<=0,2 нг/мл) после адъювантной ДЛТ в большинстве исследований на 20-50% выше, чем после отсроченной ДЛТ по поводу биохимического рецидива. Следует также отметить, что спасительная лучевая терапия эффективна, в основном, в тех случаях, когда ее начинают при уровне ПСА не более 1,0-1,5 нг/мл.

Послеоперационное облучение, как правило, проводят с 4 полей, клинический объем облучения включает шейку мочевого пузыря и ложе предстательной железы. Планирование и сеансы облучения проводят при наполненном мочевом пузыре. Учитывая возможность смещений мочевого пузыря, некоторые авторы рекомендуют проводить ежедневный мониторинг позиции шейки с помощью ультразвукового исследования (40). Начинают адъювантную ДЛТ после восстановления произвольного мочеиспускания, как правило, через 3-6 месяцев после РПЭ. Некоторые авторы рекомендуют более раннее проведение облучения (в течение первых 3 месяцев после операции, 22, 26), но другие исследования не подтвердили достоверное влияние сроков проведения ДЛТ на результаты лечения (27). Побочные эффекты адъювантной лучевой терапии связаны, в основном, с облучением шейки мочевого пузыря и проявляются симптомами цистита чаще легкой и средней степени тяжести. Острые реакции в процессе облучения возникают реже, чем при самостоятельной ДЛТ на предстательную железу в связи с меньшей частотой инфравезикальной обструкции. Тяжелые побочные эффекты послеоперационной лучевой терапии отмечаются редко (41). При развитии послеоперационной стриктуры уретры увеличивается риск развития нарушения мочеиспускания по обструктивному типу. В 10-20% случаев наблюдаются ректиты легкой и умеренной степени тяжести, кровотечения из прямой кишки, требующие хирургических манипуляций, развиваются в 2-6% случаев. Вероятность развития недержания мочи после адъювантной ДЛТ невелика, гематурия развивается менее, чем в 5% наблюдений. В то же время у 30% больных с сохранившейся после РПЭ потенцией развивается эректильная дисфункция (42). Следует отметить, что для профилактики развития осложнений адъювантной ДЛТ необходимо проводить тщательную топометрию, предпочтительнее применять 3D конформное облучение.

Таким образом, адъювантная послеоперационная ДЛТ показана больным РПЖ с экстракапсулярным распространением опухоли по данным морфологического исследования (рТ3N0). Проведение облучения после РПЭ позволяет достоверно улучшить безрецидивную (по данным мониторинга ПСА) выживаемость больных. Наиболее эффективно проведение адъювантной ДЛТ у больных с ПХК, протяженной ЭИ, низкой степенью дифференцировки (>= 7 баллов по шкале Глисона) и отсутствием инвазии опухоли в семенные пузырьки. При тщательном планировании объема облучения побочные реакции тяжелой степени развиваются редко. Проведение немедленной послеоперационной ДЛТ более эффективно, чем отсроченная лучевая терапия при развитии биохимического прогрессирования или местного рецидива РПЖ.

Адъювантная гормональная терапия. Послеоперационная ГТ проводится у больных РПЖ с высоким риском прогрессирования опухолевого процесса. Целью гормонотерапии после РПЭ является воздействие на возможные скрытые опухолевые очаги (невыявленные регионарные и отдаленные метастазы) с целью увеличения периода до развития прогрессирования заболевания (биохимическое прогрессирование, генерализация). Так же, как и при проведении адъювантной ДЛТ, важно ответить на вопрос, приводит ли немедленное назначение послеоперационной ГТ к улучшению выживаемости больных по сравнению с ГТ, которую назначают при прогрессировании заболевания.

Изучению роли адъювантной ГТ после РПЭ посвящено несколько ретроспективных исследований, сравнивающих эффективность комбинированного и хирургического лечения. Наибольший опыт применения послеоперационной ГТ у больных с местно-распространенным (рТ3) и лимфогенно-диссеминированным (рN+) РПЖ накоплен в клинике Mayo (43, 44). Из 707 больных, у которых по данным патоморфологического исследования после РПЭ выявлена инвазия опухоли в семенные пузырьки (pT3b), 157 в течение 90 дней после операции начинали ГТ, остальных пациентов наблюдали до прогрессирования опухолевого процесса (43). Результаты лечения в группе адъювантной ГТ оказались достоверно лучше, чем при хирургическом лечении: 10-летняя безрецидивная (ПСА <= 0,2 нг/мл) выживаемость составила 67% в группе комбинированного лечения и 23% в группе только РПЭ (р<0,001), безметастатическая выживаемость 95% и 87% (р<0,001), опухолево-специфичная выживаемость - 95% и 78% соответственно (р<0,001). В другом ретроспективном анализе проанализированы результаты лечения больных с метастазами в тазовых лимфатических узлах (pN+) (44). В исследование включены 289 больных, у которых при патоморфологическом исследовании после позадилонной РПЭ и тазовой лимфаденэктомии выявлены лимфогенные метастазы. 231 больному в послеоперационном периоде начинали ГТ, 58 пациентов не получали дополнительного лечения до прогрессирования. Средний период наблюдения за больными составил 15,3 года, за этот период умерли 164 пациента. Следует отметить, что у больных в группе комбинированного лечения достоверно чаще наблюдались такие прогностически неблагоприятные данные морфологического исследования как ЭИ (р=0,015), ПХК (р<0,001) и низкая степень дифференцировки опухоли (р=0,006). Выживаемость без признаков клинического прогрессирования (местного рецидива и метастазов) больных, получавших адъювантную ГТ оказалась достоверно лучше, чем у пациентов, которым выполняли только РПЭ (р<0,001). 15-летняя и 20-летняя опухолево-специфичная выживаемость составила соотвественно 75% и 72% в группе комбинированного лечения и 58% и 51% в группе хирургического лечения (р=0,015). Относительный риск смерти от РПЖ при проведении адъювантной ГТ по сравнению с хирургическим лечением составил 0,54 (95% ДИ - 0,33-0,89). При анализе отношения рисков с учетом степени дифференцировки опухоли, стадии, возраста, плоидности ДНК, состояния хирургического края, наличия ЭИ и числа метастатически измененных лимфатических узлов также выявлено достоверное преимущество адъювантной ГТ: относительный риск - 0,38 (95% ДИ - 0,21-0,69).

К настоящему времени проведено 4 рандомизированных исследования, изучавших роль адъювантной ГТ после РПЭ у больных РПЖ. Wirth и соавт. опубликовали в 2004 году результаты протокола по применению флутамида у больных после РПЭ с ЭИ (рТ3) без лимфогенных метастазов (45). 152 больным, включенным в исследование, проводили адъювантную ГТ, 157 пациентов после операции наблюдали до прогрессирования. Средний период наблюдения составил 6,1 года. Безрецидивная выживаемость в группе комбинированного лечения была лучше, чем в группе хирургического лечения (р=0,0041), но различий в общей выживаемости не отмечено (р=0,92). Следует отметить, что 12% больных были исключены из исследования, в том числе 43% - по причине токсичности флутамида.

В 2000 году опубликованы результаты итальянского мультицентрового рандомизированного исследования, включающего 210 больных местно-распространенным РПЖ (рТ3-Т4) (46). После выполнения РПЭ больных рандомизировали в группу адъювантной ГТ золадексом или в группу наблюдения. При 5-летнем наблюдении отмечено существенное преимущество (25%) в безрецидивной (ПСА < 0,5 нг/мл, отсутствие местного рецидива и отдаленных метастазов) выживаемости больных, которым проводили немедленную ГТ по сравнению с только хирургическим лечением.

В протокол ECOG включено 98 больных РПЖ с метастазами в лимфатических узлах (pN+), выявленными после РПЭ с тазовой лимфаденэктомией (47, 48). Больным в послеоперационном периоде проводили немедленную ГТ (золадекс или двустороннюю орхидэктомию) или наблюдали и начинали лечение при прогрессировании заболевания. При среднем периоде наблюдения в течение 10 лет выявлено достоверное преимущество опухолево-специфичной и общей выживаемости больных, которым проводили адъювантную ГТ по сравнению с пациентами, которым лечение назначали при прогрессировании. Опухолево-специфичная выживаемость составила 87,2% в группе комбинированного лечения и 56,9% в группе хирургического лечения (р=0,001), общая выживаемость - 72,3% и 49% соответственно (р=0,025).

Самым крупным рандомизированным исследованием, посвященным изучению роли адъювантной ГТ в лечении больных РПЖ, является протокол ЕРС (Early Prostate Cancer) (49). Программа ЕРС состояла из 3 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований (23, 24, 25), в которые включали больных локализованным и местно-распространенным РПЖ. Целью протокола являлось изучение эффективности и переносимости терапии касодексом в дозе 150 мг, которую назначали в дополнение к стандартным методам лечения (РПЭ, ДЛТ, тщательное наблюдение). Адъювантную терапию касодексом 150 мг после хирургического лечения применяли в исследовании 23, которое проводилось в Северной Америке и включало 3293 больных (50). Касодекс 150 мг или плацебо назначали сразу после операции, длительность лечения составила 2 года. Средний период наблюдения за больными составил 7,7 года. У больных локализованным РПЖ применение касодекса 150 мг в адъювантном режиме не привело к увеличению безрецидивной выживаемости, в то время как у пациентов с местно-распространенными опухолями терапия касодексом достоверно увеличивала выживаемость без признаков клинического прогрессирования (местного рецидива и генерализации). Отношение рисков безрецидивного течения в группах адъювантной терапии касодексом 150 мг и плацебо составило 0,75 (95% ДИ - 0,61-0,91, р < 0,004). Следует отметить, что в исследование 23 включали пациентов с относительно хорошим прогнозом, больных с лимфогенными метастазами из протокола исключали. Отсроченную терапию начинали при незначительном росте уровня ПСА. В связи с этим в данном исследовании только у 5% больных выявлено объективное прогрессирование, поэтому более выраженных различий в показателях безрецидивной выживаемости, возможно следует ожидать при более длительном сроке наблюдения. Лечение касодексом 150 мг хорошо переносилось пациентами, из побочных реакций превалировали гинекомастия и боли в грудных железах, которые редко приводили к отмене ГТ. Частота развития импотенции иснижения либидо существенно не отличались в группе касодекса150 мг и плацеб

Таким образом, адъювантная ГТ после РПЭ у больных местно-распространенным РПЖ приводит к достоверному увеличению безрецидивной выживаемости больных. При наличии лимфогенных метастазов раннее начало гормонального лечения позволяет увеличить опухолево-специфичную и общую выживаемость больных. Адъювантная терапия касодексом в дозе 150 мг позволяет обеспечивать больным хорошее качество жизни за счет сохранения сексуальной функции и физической активности и может быть рекомендовано как метод адъювантной терапии после РПЭ у больных с местно-распространенными опухолями.

Список литературы:

• 1. Paulson DF. Impact of radical prostatectomy in the management of clinically localized disease. J Urol. 1994 Nov;152(5 Pt 2):1826-30.
• 2. Zietman AL, Edelstein RA, Coen JJ et al. Radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate: the influence of preoperative and pathologic findings on biochemical disease-free outcome. Urology. 1994 Jun;43(6):828-33.
• 3. Watson RB, Civantos F, Soloway MS. Positive surgical margins with radical prostatectomy: detailed pathological analysis and prognosis. Urology. 1996 Jul;48(1):80-90.
• 4. Epstein JI, Partin AW, Sauvageot J, Walsh PC. Prediction of progression following radical prostatectomy. A multivariate analysis of 721 men with long-term follow-up. Am J Surg Pathol. 1996 Mar;20(3):286-92.
• 5. Dillioglugil O, Leibman BD, Kattan MW, et al. Hazard rates for progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. Urology. 1997 Jul;50(1):93-9.
• 6. Kupelian PA, Katcher J, Levin HS, Klein EA. Stage T1-2 prostate cancer: a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Mar 15;37(5):1043-52.
• 7. Grossfeld GD, Tigrani VS, Nudell D et al. Management of a positive surgical margin after radical prostatectomy: decision analysis. J Urol. 2000 Jul;164(1):93-9.
• 8. Kausik SJ, Blute ML, Sebo TJ et al. Prognostic significance of positive surgical margins in patients with extraprostatic carcinoma after radical prostatectomy. Cancer. 2002 Sep 15;95(6):1215-9.
• 9. Oesterling JE, Epstein JI, Walsh PC.Long-term autopsy findings following radical prostatectomy. Urology. 1987 Jun;29(6):584-8.
• 10. Leventis AK, Shariat SF, Slawin KM. Local recurrence after radical prostatectomy: correlation of US features with prostatic fossa biopsy findings. Radiology. 2001 May;219(2):432-9.
• 11. Scattoni V, Roscigno M, Raber M et al. Multiple vesico-urethral biopsies following radical prostatectomy: the predictive roles of TRUS, DRE, PSA and the pathological stage. Eur Urol. 2003 Oct;44(4):407-14.
• 12. Mosbacher MR, Schiff PB, Otoole KM et al. Postprostatectomy salvage radiation therapy for prostate cancer: impact of pathological and biochemical variables and prostate fossa biopsy. Cancer J. 2002 May-Jun;8(3):242-6.
• 13. Choo R, Hruby G, Hong J et al. (IN)-efficacy of salvage radiotherapy for rising PSA or clinically isolated local recurrence after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Jun 1;53(2):269-76.
• 14. Chawla AK, Thakral HK, Zietman AL, Shipley WU. Salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate adenocarcinoma: analysis of efficacy and prognostic factors. Urology. 2002 May;59(5):726-31.
• 15. Morgan WR, Zincke H, Rainwater LM et al. Prostate specific antigen values after radical retropubic prostatectomy for adenocarcinoma of prostate: impact of adjuvant treatment (hormonal and radiation). J Urol 1991; 145: 319-323.
• 16. Stein A, deKernion JB, Dorey F et al. Adjuvant radiotherapy in patients post-radical prostatecromy with tumor extending through capsule or positive seminal vesicles. Urology 1992; 39: 59-62.
• 17. Schild SE, Wong WW, Grado GL et al. The result of retropubic radical prostatectomy and adjuvant therapy for pathologic stage C prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34: 535-541.
• 18. Valicenti RK, Gomella LG, Ismail M, et al. The efficacy of early adjuvant radiation therapy for pT3NO prostate cancer: a matched-pair analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:53-58.
• 19. Coetzee LJ, Hars V, Paulson DF. Postoperative prostate-specific antigen as a prognostic indicator in patients with margin-positive prostate cancer, undergoing adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy. Urology 1996;47:232-235.
• 20. Morris MM, Dallow KC, Zietman AL et al. Adjuvant and salvage irradiation following radical prostatectomy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Jul 1;38(4):731-6.
• 21. Nudell D, Grossfeld G, Weinberg V, et al. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes and failure patterns. Urology 1999;54:1049-1057.
• 22. Leibovich BC, Engen DE, Patterson DE et al. Benefit of adjuvant radiation therapy for localized prostate cancer with a positive surgical margin. J Urol. 2000 Apr;163(4):1178-82.
• 23. Catton C, Gospodarowicz M, Warde P et al. Adjuvant and salvage radiation therapy after radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate. Radiother Oncol. 2001 Apr;59(1):51-60.
• 24. Do LV, Do TM, Smith R, Parker RG. Postoperative radiotherapy for carcinoma of the prostate: impact on both local control and distant disease-free survival. Am J Clin Oncol. 2002 Feb;25(1):1-8
• 25. Petrovich Z, Lieskovsky G, Langholz B et al. Postoperative radiotherapy in 423 patients with pT3N0 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Jul 1;53(3):600-9.
• 26. Petrovich Z, Lieskovsky G, Stein JP et al. Comparison of surgery alone with surgery and adjuvant radiotherapy for pT3N0 prostate cancer. BJU Int. 2002 Apr;89(6):604-11.
• 27. Taylor N, Kelly JF, Kuban DA et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jul 1;56(3):755-63.
• 28. Tsien C, Griffith KA, Sandler HM et al. Long-term results of three-dimensional conformal adjuvant and salvage radiotherapy after radical prostatectomy. Urology. 2003 Jul;62(1):93-8.
• 29. Bolla M, van Poppel H, Collette L Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet. 2005 Aug 13-19;366(9485):572-8
• 30. Van der Kwast TH, Bolla M, Van Poppel H et al. Gleason score and margin status are the strongest predictors for benefit of radiotherapy after radical prostatectomy. J Urol 2006; Vol 175: Abstract 1391.
• 31. Valicenti RK, Chervoneva I, Gomella LG. Importance of margin extent as a predictor of outcome after adjuvant radiotherapy for Gleason score 7 pT3N0 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Mar 15;58(4):1093-7.
• 32. Kamat AM, Babaian K, Cheung MR et al. Identification of factors predicting response to adjuvant radiation therapy in patients with positive margins after radical prostatectomy. J Urol. 2003 Nov;170(5):1860-3.
• 33. Teh BS, Bastasch MD, Mai WY et al. Long-term benefits of elective radiotherapy after prostatectomy for patients with positive surgical margins. J Urol. 2006 Jun;175(6):2097-101.
• 34. Eggener SE, Roehl KA, Smith ND et al. Contemporary survival results and the role of radiation therapy in patients with node negative seminal vesicle invasion following radical prostatectomy. J Urol. 2005 Apr;173(4):1150-5.
• 35. Thompson JM, Tangen C, Miller GJ et al. Adjuvant radiotherapy for pathologic T3 prostate cancer: results of a randomized, prospective clinical trial with metastatic-free survival endpoint. J Urol Vol 173; 4: Abstract 1665.
• 36. Valicenti RK, Gomella LG, Ismail M et al. Pathologic seminal vesicle invasion after radical prostatectomy for patients with prostate carcinoma: effect of early adjuvant radiation therapy on biochemical control. Cancer. 1998 May 15;82(10):1909-14
• 37. Schild SE. Radiation therapy after prostatectomy: now or later? Semin Radiat Oncol. 1998 Apr;8(2):132-9.
• 38. Vicini FA, Ziaja EL, Kestin LL et al. Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology. 1999 Jul;54(1):111-7.
• 39. Kalapurakal JA, Huang CF, Neriamparampil MM et al. Biochemical disease-free survival following adjuvant and salvage irradiation after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Nov 15;54(4):1047-54.
• 40. Chinnaiyan P, Tomee W, Patel R et al. 3D-ultrasound guided radiation therapy in the post-prostatectomy setting. Technol Cancer Res Treat. 2003 Oct;2(5):455-8.
• 41. Bolla M, van Poppel H, van Cangh PJ et al. Acute and late toxicity of post-operative external irradiation in pT3N0 prostate cancer patients treated within EORTC trial 22911. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54 (Suppl.1): 62-63.
• 42. Formenti SC, Lieskovsky G, Skinner D et al. Update on impact of moderate dose of adjuvant radiation on urinary continence and sexual potency in prostate cancer patients treated with nerve-sparing prostatectomy. Urology. 2000 Sep 1;56(3):453-8.
• 43. Zincke H, Lau W, Bergstralh E, Blute ML. Role of early adjuvant hormonal therapy after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol. 2001 Dec;166(6):2208-15.
• 44. Myers RB, Slezak EJ, Farrow JM et al. Use of adjuvant hormonal therapy with radical prostatectomy in lymph node-positive disease: rationale and contribution to outcome. In Bangma CH, Newling DWW ed. \Prostate and renal cancer, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction and basic research: an update\ Boca Ration, Fl: Parthenon Publishing Group, 2003: 390-399.
• 45. Wirth MP, Weissbach L, Marx FJ et al. Prospective randomized trial comparing flutamide as adjuvant treatment versus observation after radical prostatectomy for locally advanced, lymph node-negative prostate cancer. Eur Urol. 2004 Mar;45(3):267-70.
• 46. Prayer-Galetti T, Zattoni F., Capizzi A et al. Disease free survival in patients with pathological \ C stage \ prostate cancer at radical retropubic prostatectomy submitted to adjuvant hormonal treatment. Eur Urol 2000; 38: 504 (Abstract 48).
• 47. Messing ЕМ, Manola J, Sarosdy M et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. NEJM 1999; Vol 341, № 21: 1781-1788.
• 48. Messing ЕМ, Manola J, Sarosdy M et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer: results at 10 years of EST 3886. J Urol 2003; 169: 396 (Abstract 1480).
• 49. McLeod DG, Iversen P, See WA et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int. 2006 Feb;97(2):247-54
• 50. McLeod DG, See WA, Klimberg I et al. The bicalutamide 150 mg early prostate cancer program: findings of the North American trial at 7.7-year median followup. J Urol. 2006 Jul;176(1):75-80