Брахитерапия рака предстательной железы

Брахитерапия является высокотехнологичным, малоинвазивным и эффективным методом лечения рака предстательной железы. В настоящее время внутритканевая лучевая терапия входит в стандарты лечения локализованного рака предстательной железы. Постоянно возрастающий интерес к брахитерапии объясняется ростом заболеваемости и потребностью в методах локальной терапии (1,2).

Рак предстательной железы является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у мужчин. Каждый мужчина в течение своей жизни имеет 9% шансов заболеть раком предстательной железы и до 4,5% шансов умереть от этого заболевания. В 2003 году злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России заболело 43 тыс. человек. Рак предстательной железы занимает одно из лидирующих мест среди онкологических заболеваний мужчин. Прирост абсолютного числа больных за 10 лет составил 104%. Число вновь выявленных случаев достигло 13,9тыс. в 2003 году. В I - II стадии заболевание выявлено 34,7%, в III - 38,8%, в IV - 22,8%, не установлена стадия в 3,7% случаев. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 21,2%. Число умерших на 100 вновь выявленных больных - 54 человека (3).

Радикальное лечение возможно лишь в I, II и в ряде случаев в III стадии рака предстательной железы. В IV стадии лечение направлено только на увеличение продолжительности и улучшения качества жизни больных. Из существующих методов лечения рака предстательной железы I, II, III стадии используются хирургический (простатэктомия), дистанционная лучевая терапия и брахитерапия (4). В зависимости от клинической ситуации возможны комбинации этих методов и их сочетание с лекарственным лечением (5).

При всех своих достоинствах простатэктомия и дистанционная лучевая терапия могут быть выполнены не всем пациентам. Кроме того, они имеют свои показания и противопоказания, ряд преимуществ и недостатков. Хирургическое вмешательство требует высокой квалификации хирургов, замещения кровопотери, которая может достигнуть 2 литров, нахождения в стационаре после операции в течение 12-14 дней. Кроме того, в послеоперационном периоде у 30-40% развивается недержание мочи, которое требует длительных реабилитационных мероприятий, нарушение потенции (эректильные дисфункции) отмечаются у 50-70% пациентов. (6) Дистанционная лучевая терапия эффективна, когда удается подвести суммарную поглощенную дозу 70-76 Гр. Это возможно только при проведении конформной лучевой терапии на современном радиотерапевтическом оборудовании. В противном случае эффективность метода резко снижается и увеличивается число лучевых осложнений со стороны окружающих предстательную железу органов, таких как прямая кишка и мочевой пузырь (7).

Брахитерапия считается методом, альтернативным хирургическому лечению. Она дает возможность радикального лечения рака предстательной железы при правильном подборе больных в соответствии с рекомендациями Американского общества брахитерапии (American Brachytherapy Society) (9) и профессиональном выполнении имплантации. (8). В основном брахитерапия осуществляется с помощью ультразвукового контроля и только в шести клиниках США выполняется под контролем рентгеновской компьютерной томографии (КТ) (10). Использование трехмерной стереотаксической приставки и КТ позволило значительно расширить показания к брахитерапии. Появилась возможность имплантации микроисточников в предстательную железу объемом более 50 см3, при наличии больших конкрементов в железе и распространении процесса на семенные пузырьки (11). Таким образом, метод позволяет проводить лечение большему числу пациентов, оказать им высокотехнологичную медицинскую помощь. (12)

Введение микроисточников проводится под эпидуральным наркозом и длится от 40 мин до 2 часов в зависимости от объема предстательной железы и анатомических особенностей пациента. Микроисточники содержат радионуклиды 125I, период полураспада которого составляет 59,4 дня. Длина пробега частиц в ткани составляет 5мм. Микроисточники фиксированы на жесткой полимерной нити и в количестве 60-200шт. имплантируются в ткань предстательной железы через специальные иглы-троакары. После удаления игл источники остаются в мишени и обеспечивают уровень радиоактивного излучения, необходимый для гибели злокачественных клеток (13).

С помощью такой методики удается подвести к пораженному органу дозу в 140-160Гр, что практически в два раза выше, чем при дистанционной лучевой терапии. Лучевая нагрузка на прямую кишку составляет 0-5%, на мочеиспускательный канал 15-20%. Источник герметичен, поэтому нет необходимости в специальном обустройстве помещений, спецканализации и повышенном уровне защите медицинского персонала (14,15). После операции больной находится в палате с катетером, который удаляется через 2-3 часа и пациент может самостоятельно передвигаться. Из стационара больной выписывается на следующий день. Первые 2 недели рекомендуется избегать физических нагрузок для предотвращения миграции капсул. Через короткое время более 80% пациентов возвращаются к нормальной жизни и трудовой деятельности.

Обычно большинство пациентов после брахитерапии отмечают усиление дизурии, 4-8% больных нуждаются в катетеризации или цистостомии первые шесть месяцев после имплантации. Проктит развивается менее, чум у 2% пациентов, недержание мочи возникает в 1% случаев (16,17). У пациентов, которым предварительно выполнялась ТУР, риск развития недержания возрастает до 50% (18,19,20).

При брахитерапии рака предстательной железы критериями оценки качества имплантации является покрытие 100%-ой лечебной дозой (145Гр) не менее 93% от объема предстательной железы и максимальное снижение лучевой нагрузки на критические органы - уретру, прямую кишку и мочевой пузырь при сохранении качества имплантации микроисточников (21,22,23,24).

Сегодня все чаще и чаще рак предстательной железы развивается на фоне аденомы, хронического воспаления и наличия кальцинатов. Также необходимо отметить, что весомую часть среди впервые выявленных случаев составляет Т3 стадия.

Все это делает актуальным дальнейшее совершенствование методов лечения, основанных на высоких технологиях и способных улучшить результаты лечения больных раком предстательной железы.

В МРНЦ РАМН с 2004 года освоен метод брахитерапии под контролем КТ с использованием стереотаксической приставки. Как указывалось выше, почти у 40% больных раком предстательной железы в РФ диагностируется III стадия, т.е. когда имеется выход опухоли за пределы капсулы или в процесс вовлекаются семенные пузырьки. С помощью технологии под контролем КТ удается лечить пациентов с объемом железы более 50см3, когда присутствует поражение семенных пузырьков, опухоль прорастает за пределы капсулы и после предшествующей ТУР (25).

Возможности брахитерапии под контролем КТ делают ее востребованной, позволяют значительно расширить показания к внутритканевой лучевой терапии рака предстательной железы. (26).

В проведенное нами исследование было включено 54 больных раком предстательной железы T1-T3N0M0, которым проведена внутритканевая лучевая терапия (брахитерапии) под контролем спиральной компьютерной томографии. Сформированы группы больных, соответствующие различному прогнозу течения заболевания.

Дозиметрическое планирование выполнялось до имплантации с использованием планирующей системы VariSeed7.1, Varian, USA. Оценка результатов имплантации проводилась непосредственно после процедуры и через 4-6 недель после нее. Пациентам было предложено заполнить формы, характеризующие качество мочеиспускания.

В исследование вошли 54 пациента с диагностированным локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы (РПЖ). Возраст больных колебался от 50 до 86 лет (средний возраст 63 года): до 60 лет- 22 человека (40,7%), от 61 до 70 лет- 26 человек (48,2%) и старше 70 лет- 6 человек (11,1%).

Диагноз верифицирован на основании гистологического заключения после пункционной биопсии предстательной железы. У всех пациентов гистологическое строение опухоли классифицировали как аденокарциному различной степени дифференцировки. Местное распространение опухоли определяли на основании пальцевого исследования, ультразвукового сканирования, МРТ-данных, биопсии предстательной железы, окружающей клетчатки и семенных пузырьков. Распределение больных по степени местного распространения опухоли представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных раком предстательной железы по распространенности опухолевого процесса

Как видно из представленных данных, основное количество больных раком предстательной железы относилось к категории Т2а-Т2с - 85,2%.

Для определения распространенности опухоли по регионарным лимфатическим узлам и скелету выполнялась компьютерная томография малого таза и брюшной полости, МРТ и сцинтиграфия костей по показаниям. Ни у одного из пациентов по данным вышеуказанных методов исследования не выявлено отдаленных и регионарных метастазов (N0M0).

По прогнозу заболевания пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу вошли больные локализованным раком предстательной железы с благоприятным прогнозом: стадия Т1-Т2в, ПСА менее 10нг/мл, оценка по шкале Глисона < 7 (25 человек- 46,3%). Вторую группу составили больные (18 человек- 33,3%) с промежуточным прогнозом: стадия Т1-Т2с, ПСА 10-20 нг/мл или оценка по шкале Глисона > 7нг/мл. Третью группу составили больные с неблагоприятным прогнозом: стадия Т1-Т3, ПСА > 20нг/мл, оценка по шкале Глисона >7 (11 человек- 20,4%). Характеристика больных по распределению на группы представлена в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных раком предстательной железы по группам прогноза

Как видно из представленных данных, брахитерапия проводилась в большинстве случаев пациентам с хорошим и промежуточным прогнозом (79,6% больных).

Динамика оценки проведенного лечения осуществлялась с помощью определения концентрации простатического специфического антигена в сыворотке крови через 3, 6 , 12 , 18 и 24 месяца после проведения брахитерапии.

В сыворотке крови пациентов обследуемой группы уровень ПСА на исходном этапе находился в пределах от 2,1 до 189,0 нг/мл, среднее значение составило 17,51 нг/мл. Значения показателей концентрации ПСА на исходном этапе представлены в таблице 3.

Таблица 3

Значения показателей ПСА в крови больных до проведения брахитерапии при распределении на группы по прогнозу заболевания

В группах больных по прогнозу заболевания уровень ПСА распределился следующим образом. В первой группе больных (благоприятный прогноз) среднее значение ПСА на исходном этапе лечения составило 6,34 нг/мл (от 2,4 до 10,0 нг/мл). Во второй группе больных (промежуточный прогноз) среднее значение ПСА - 13,82 нг/мл (от 10,2 до 22,0 нг/мл). В третьей группе больных (неблагоприятный прогноз) среднее значение ПСА составило 48,9 нг/мл (от 9,7 до 189,0 нг/мл). (Такой разброс связан с включением в исследование пациента П.А.Г. а.к. 160/05 с уровнем ПСА 189 нг/мл. Нами был проведен весь комплекс диагностических процедур и не выявлено данных за поражение костей или лимфоузлов. На срок 12 месяцев после имплантации уровень ПСА составил 0,03 нг/мл.

Таким образом, видно, что среднее значение концентрации антигена в крови больных первой группы превышало нормальный уровень маркера в 1,6 раза, во второй группе - в 3,4 раза и в третьей группе - в 12,2 раза.

Далее нами был проведен анализ результатов ПСА в сыворотке крови больных каждой группы в отдельности за период 18 месяцев наблюдения.

Изменение концентрации ПСА на различных этапах обследования в первой группе больных представлено в таблице 4.

Таблица 4

Значение показателей ПСА в группе благоприятного прогноза на различных этапах обследования

Для иллюстрации полученных данных мы приводим гистограмму распределения концентрации ПСА на разных этапах обследования в сыворотке крови больных I группы (рис.1)

Гистограмма распределения концентрации ПСА в крови больных I группы

рис.1

Из представленных в таблице 4 данных видно, что уровень ПСА через 3 месяца после проведения брахитерапии снизился в 4,7 раза по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение концентрации антигена на данном этапе составило 1,34нг/мл (0,01 - 4,2нг/мл). Через 6 и 12 месяцев после проведения брахитерапии мы наблюдали дальнейшее снижение концентрации антигена в сыворотке крови больных раком предстательной железы в 6,4 и 7,5 раза, соответственно, по сравнению с исходным этапом. Через 18 месяцев после проведения брахитерапии в обследуемой группе больных зарегистрировано незначительное повышение уровня ПСА до 1,35 нг/мл (0,1 - 6,57 нг/мл). Данное повышение уровня маркера было за счет показателя ПСА в сыворотке крови больного У.О.А. а.к. 2370/04 (6,57 нг/мл). У 96% больных обследуемой группы средний уровень антигена через 18 месяцев после брахитерапии составил 0,78нг/мл (разброс показателей от 0,1 до 2,28 нг/мл).

У 80% пациентов группы с благоприятным прогнозом заболевания уже через 6 месяцев после проведения брахитерапии уровень ПСА составил менее 1нг/мл.

Изменение концентрации ПСА на различных этапах обследования во второй группе (промежуточный прогноз) больных представлено в таблице 5.

Таблица 5

Значение показателей ПСА в группе промежуточного прогноза на различных этапах обследования

Для иллюстрации полученных данных мы приводим гистограмму распределения концентрации ПСА на разных этапах обследования в сыворотке крови больных II группы (рис.2)

Рис.2

Гистограмма распределения концентрации ПСА в крови больных II группы

Из представленных в таблице 5 данных видно, что в сыворотке крови больных второй группы уровень ПСА через 3 месяца после проведения брахитерапии снизился в 15,5 раза по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение концентрации антигена на этом этапе составило 0,89нг/мл (0,01-3,93нг/мл). Через 6 месяцев после проведения брахитерапии мы наблюдали дальнейшее снижение концентрации антигена в сыворотке крови больных в 9 раз по сравнению с исходным уровнем, но повышение уровня маркера по сравнению с уровнем на этапе 3 месяцев в 1,7 раза. Среднее значение маркера на этапе 6 месяцев составило 1,53нг/мл (0,01-6,31 нг/мл). Через 12 и 18 месяцев после проведения брахитерапии мы наблюдали дальнейшее снижение уровня ПСА до 0,85 нг/мл (0,16-1,7нг/мл) и 0,32 нг/мл (0,08-0,85нг/мл), соответственно. Через 18 месяцев после проведения брахитерапии констатировали снижение уровня ПСА в 43,1 раза, по сравнению с исходным значением.

У 77,8% больных группы с промежуточным прогнозом заболевания уже через 6 месяцев после проведения брахитерапии уровень ПСА составил менее 1нг/мл.

Ни у кого из пациентов обследуемой группы не было зарегистрировано повышения уровня антигена.

Изменение концентрации ПСА на различных этапах обследования в третьей группе (неблагоприятный прогноз) больных представлено в таблице 6.

Таблица 6

Значение показателей ПСА в группе неблагоприятного прогноза на различных этапах обследования

Для иллюстрации полученных данных мы приводим гистограмму распределения концентрации ПСА на разных этапах обследования в сыворотке крови больных III группы (рис.3).

Рис.3

Гистограмма распределения концентрации ПСА в крови больных III группы

Из представленных в таблице 6 данных видно, что в сыворотке крови больных третьей группы уровень ПСА через 3 месяца после проведения брахитерапии снизился в 212,6 раза по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение концентрации антигена на этом этапе составило 0,23нг/мл (0,01-0,97 нг/мл). Через 6 месяцев после проведения брахитерапии мы наблюдали снижение концентрации антигена в сыворотке крови больных в 90,6 раза, по сравнению с исходным уровнем, но повышение уровня маркера по сравнению с его уровнем на этапе 3 месяцев в 2,3 раза. Среднее значение маркера на данном этапе составило 0,54нг/мл (0,01-02,95 нг/мл). Через 12 месяцев после проведения брахитерапии мы наблюдали дальнейшее снижение уровня ПСА до 0,33 нг/мл (0,01-1,56 нг/мл), что было в 148,3 раза меньше по сравнению с исходным значением. На этапе 18 месяцев обследования средний уровень антигена в сыворотке крови пациентов данной группы составил 1,46нг/мл (0,06-2,23 нг/мл). Повышение концентрации ПСА в 4,4 раза по сравнению с предыдущим этапом было за счет показателей маркера в крови 2-х больных (Х.В.В. а.к. 1066/04 - 2,23 нг/мл, Ч.А.Г. 269/04- 2,1 нг/мл). У 82% больных обследуемой группы средний уровень антигена через 18 месяцев после брахитерапии составил 0,58 нг/мл (разброс показателей от 0,1 до 2,20 нг/мл).

У 91% пациентов группы с неблагоприятным прогнозом заболевания уже через 6 месяцев после проведения брахитерапии уровень ПСА составил менее 1 нг/мл.

Изменения концентрации ПСА на различных этапах обследования в общей группе больных и в трех группах по прогнозу заболевания представлены в таблице 7.

Таблица 7

Значение показателей ПСА в группах больных (по прогнозу заболевания) на различных этапах обследования

Для иллюстрации полученных данных мы приводим гистограмму распределения концентрации ПСА на разных этапах обследования - в группах по прогнозу заболевания и общей группы (рис.4).

Рис.4

Гистограмма распределения концентрации ПСА в группах больных по прогнозу заболевания

На основании проведенного анализа показателей ПСА в группе больных раком предстательной железы после проведения брахитерапии мы установили следующее. В крови всех пациентов (54 человека) уровень ПСА на этапе 3-х месяцев обследования после брахитерапии снизился более, чем на 50%. Наблюдалась тенденция незначительного повышения уровня ПСА на этапе 6 месяцев обследования во II и III группах, по сравнению с этапом 3 месяцев с последующим снижением уровня ПСА на следующих этапах обследования. У 81,5 % (44 человека) обследуемых пациентов значение антигена менее 1нг/мл (0,01 - 0,9нг/мл) отмечалось уже на этапе 6 месяцев обследования. У 5,5% больных (3 человека) на этапе 18 месяцев наблюдения зарегистрировано повышение уровня антигена, по сравнению с предыдущими этапами.

После проведения анализа результатов послеоперационного дозиметрического планирования отметим несколько моментов. Непосредственно после процедуры имплантации объем ПЖ, покрытый 100%-ой изодозой (145Гр) составил в среднем 93% (83;100). Через 4-6 недель при контрольном исследовании после уменьшения травматического послеоперационного отека этот показатель составил 95% (88;100). В этот период у 76% пациентов 100%-ая изодоза (145Гр) охватывала 93-100% от объема ПЖ.

Полученные результаты позволяют сделать вывод об эффективности и хорошей переносимости лечения. В группе неблагоприятного и промежуточного прогноза нам удалось добиться снижения уровня ПСА менее 1 нг/мл у 91 и 77,8% соответственно. Последующее наблюдение позволит сделать выводы об эффективности брахитерапии у пациентов с различным прогнозом и рекомендовать проведение брахитерапии закрытыми микроисточниками под контролем рентгеновской компьютерной томографии для лечения больных раком предстательной железы.

• 1. Gebbaulet A., Potter R., Mazeron J.-J., Meertens H., Van Limbergen E., The GEC ESTRO Handbook of brachytherapy - Belgium.: ACCO, 2002. 678 с
• 2. Koutrouvelis P., Prostate cancer: What a man should know - URO-Radiology prostate institute, 2005
• 3. Е.М.Аксель ГУ РОНЦ им.Блохина РАМН, 2004г.
• 4. Potters L., Kein E.A., Kattan M.W., Reddy C.A., Ciezki J.P., Reuther A.M., Kupelian P.A., Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, exernal beam radiotherapy, or permanent seed implantation // Radiotherapy and Oncology, 2004. Т.71. №1. С. 29-33
• 5. Liu M., Keyes M., Pickles T., Moravan V., Should we have an age limit for prostate brachytherapy? // Radiotherapy and Oncology, 2005. Т.76. №128
• 6. Nicholas J. Vogelzang et al., Comprehensive textbook of genitourinary oncology//, 1996. 741-759.
• 7. Fraass B., Doppke K., Hunt M., Kuther G., Starkshall G., Stern R., Dyke J., Report of AARM radiation therapy committee task group №53 // Medical Physics, 1998. Т.25. №10. С. 1773-1829
• 8. Grimm, P.D., Blasco, J.C. and Ragde, H.: Ultrasound-guided transperineal implantation of iodine-125 and palladium-103 for the treatment of early-stage prostate cancer: technical concepts in planning, operative technique, and evaluation. Urol. Clin. N. Amer., 2: 113, 1994.
• 9. Nag S., Beyer D., Friedland J., Grimm P., Nath R., American brachytherapy society (ABS) recommendations for transperineal permanent brachytherapy of prostate cancer // 1999. Т.44. №4. С. 789-799
• 10. Panos G. Koutrouvelis., Three-dimensional stereotactic posterior ishiorectal spase computerized tomography guided brachytherapy of prostate cancer: A preliminary report., // The Journal of Urology, vol. 159, 142-145, Jonuary 1998.
• 11. Panos G. Koutrouvelis., Prostate cancer with large glands treated with dimensional computeresed tomografhy guided pararectal brachytherapy: up to 8 years of followup // Journal of urology Vol. 169 No. 4 April 2003
• 12. Panos G. Koutrouvelis., High and intermediate risk prostate cancer treated with three-dimensional computed tomography-guided brachytherapy: 2-8 year follow-up // Jornal of the European society for therapeutic radiology and oncology, Vol. 67 No 3, June 2003
• 13. Porter, A.T., Blacko, J.C., Grimm, P.D., Reddy., Brachytherapy for prostate cancer. CA cancer // J. Clin. 45: 133, 1995
• 14. Нормы радиационной безопасности - 99, Государственные санитарно-эпидемиологические правила и нормативы, 2000.,
• 15. Методические Указания МУ 2.6.1 - 00
• 16. Skala M., Catton C., McLean M., Divanbeigi, L., Lockwood G., Warde P., Crook J., Late toxicity following permanent seed brachytherapy for prostate cancer // Radiotherapy and Oncology, 2005. Т.76. №16,
• 17. Keyes M., Moravan V., Liu M., Jankovic B., Morris W.J., Rectal toxicity after I 125 permanent // Radiotherapy and Oncology, 2005. Т.76. №17
• 18. Blaskow, J.C., Mate, T., Sylvester, J. E., Grimm,. P.D., and Cavanagh, H: Braсhytherapy for carcinoma of the prostate: Techniques, patient selection, and clinical outcomes. Semin. Radiat. Oncol., 12: 81, 2002.,
• 19. Williams S.G., Millar J.L., Duchesne G.M., Dally M.J., Royce P.L., Snow R.M., Factors predicting for urinary morbidity following 125 iodine transperineal prostate // Radiotherapy and Oncology, 2004. Т.73. №1. С. 33-38., Wust P., Wishka von Borczyskowski D., Henkel T., Rosner C., Graf R., Tilly W., 20. Budach V., Felix R., Kahmann F., Clinical and physical determinants for toxicity of 125-I seed prostate brachytherapy // Radiotherapy and Oncology, 2004. Т.73. №1. С. 39-48
• 21. Ash D., Flynn A., Battermann J., Reijke T., Lavagnini P., Blank L., ESTRO/EAU/EORTC recommendatons on permanent seed implantation for localized prostate cancer, Comparative study of permanent interstitial prostate brachytherapy post-implant evaluation among seven Italian institutes // Radiotherapy and Oncology, 2000. Т.57. С. 315-321.
• 22. Lim G., Husain S., Angyalfi S., Evans D.-A., Kay I., Myers T., Smith S., Dunscombe P., Intra-operative planning for prostate brachytherapy: what I the value of post implant CT Dosimetry? // Radiotherapy and Oncology, 2005. Т.76. №200
• 23. Mangili P., Stea L., Cattani F., Lappi S., Giglioli F., Calamia E., Ziglio F., Martinelli R.,Longobardi B., Comparative study of permanent interstitial prostate brachytherapy post-implant evaluation among seven Italian institutes // Radiotherapy and Oncology, 2004. Т.71. №1. С. 13-21
• 24. Ishiyama H., Kitano M., Satoh T., Niibe Y., Uemae M., Fujita T., Baba S., Hayakawa K., Difference in rectal dosimetry between pre-plan and post-implant analysis in transperineal interstitial brachytherapy for prostate cancer // Radiotherapy and Oncology, 2006. Т.78. №2. С. 194-198
• 25. Koutrouvelis P., Lailas N., Goldson A., Bondy A., Hendricks F., Katz S., Willis A., Gillenwater J., Three-dimensional computed tomography guided ischiorectal brachytherapy of prostate cancer in patients withprior transurethral resection of the prostate // Journal of Brachytherapy, 1999. Т.15. С. 65-72
• 26. Three-dimensional computed tomography-guided monotherapeutic pararectal brachytherapy of prostate cancer with seminal vesicle invasion. PG Koutrouvelis, Lailas N, Hendricks F, Radiother Oncol 2001;60:31-5.