В структуре онкозаболеваемости мужчин России в 2003 г. рак предстательной железы находился на 4 ранговом месте, составляя 15,5%. Прирост показателей заболеваемости за последние 7 лет составил 42,2%. По величине прироста рак предстательной железы вышел на 1 ранговое место.
Частота рака предстательной железы нарастает по мере увеличения возраста мужской популяции. С другой стороны, клинические проявления появляются только на поздних стадиях, при местно-распространенном и диссеминированном процессе, и отсутствуют при локальных формах заболевания, доля которых неуклонно растет в связи с широким внедрением скрининга рака простаты с помощью определения сывороточного ПСА. Тщательный анализ течения различных форм рака простаты, говорит о том, что пациенты с высокодифференцированными локализованными формами имеют минимальный риск умереть от рака простаты, а частота гипердиагностики рака простаты составляет около 50% (т.е. у половины мужчин с выявленным локализованным раком простаты заболевание не проявится в течение жизни) [8]. Основная проблема заключается в отсутствии абсолютных критериев, позволяющих отличить потенциально агрессивную опухоль от латентной.
Существенные изменения в структуре заболеваемости раком простаты, наряду с более глубоким понимаем патогенеза опухолевого процесса, выдвигают целый ряд вопросов у практикующих урологов. В какие сроки следует ожидать появления клинических симптомов заболевания, и как они соотносятся с ожидаемой продолжительностью жизни? Не приведут ли побочные эффекты лечения к снижению качества жизни раньше, чем опухоль?
Сам термин отложенное лечение или выжидательная тактика относится не только к отсрочке гормонального лечения или сугубо паллиативной терапии, но и в некоторых случаях радикального хирургического или лучевого лечения до возникновения признаков активизации опухолевого процесса, таких, как рост ПСА, или увеличение суммы Глисона при повторной биопсии простаты. Сразу надо оговориться, что все пациенты по отношению к которым была выбрана выжидательная тактика должны находится под активным наблюдением.
Попытки обобщить результаты выжидательной тактики у больных локализованным раком предстательной железы предпринимались многими исследователями [7]. В 1994 году Chodak et al обобщили результаты 6 нерандомизированых исследований по отсроченному лечению 828 больных. Пациенты с хорошо и умеренно дифференцированными опухолями (G1-G2) имели 5 и 10-летнюю скорректированную выживаемость 98% и 87% соответственно, что значительно превосходило результаты у больных с G3, у которых аналогичные показатели составили 67% и 34%. Несмотря на практически одинаковую скорректированную выживаемость у пациентов с опухолями G1 и G2, в последней группе у 42 % пациентов было отмечено появление отдаленных метастазов при 10-летнем сроке наблюдения [5]. Прогностическая значимость дифференцировки опухоли на вероятность прогрессии заболевания была продемонстрирована в работах Albertsen et al. (1998,1999). Авторами были пересмотрены гистологические препараты с учетом более современной классификации Глисона. Было показано, что риск смерти от рака простаты является очень высоким при опухолях с Глисоном 7-10 (42-87%), умеренным при Глисоне 6 (18-30%) и крайне низким при Глисоне 2-5 (4-11%) [2].
Данные о значении показателей ПСА и его изменений на смертность у больных локализованным раком предстательной железы немногочисленны. Известно, что у пациентов с ПСА<3 нг/мл смертность от локализованного рака простаты в течение первых 10 лет наблюдения равна нулю. С другой стороны, изменения ПСА в течение времени не являются надежными для определения риска прогрессии. В недавнем исследовании D Amico было показано, что прирост ПСА > 2 нг/мл в год, предшествующий установлению диагноза, является достоверным фактором риска смерти от рака простаты после радикальной простатэктомии. Высокая скорость нарастания ПСА была также ассоциирована с меньшим временем до появления рецидива, большей частотой наличия метастазов (N+, M+) и более высокой категорией Т [6].
Влияние времени удвоения ПСА изучено в серии наблюдений Klotz L.H. (2005), включившей 229 больных раком простаты T2NxM0, находившихся под динамическим наблюдением. Медиана времени удвоения ПСА у всей группы пациентов составила 7 лет (у 42% >10 лет, у 20% >100 лет!). Только 2 из 299 больных умерли от рака простаты в течение 8 лет! Общая и специфическая 8-летняя выживаемость составила 85% и 99% соответственно. Различные варианты лечения получил 101 пациент, в то время как 198 из 229 оставались под наблюдением. Автором был сделан вывод о необходимости проведения лечения только больным со временем удвоения ПСА менее 3 лет, которые составляют лишь 20% от всех пациентов локализованным раком. Следует отметить, что 80% пациентов в данном исследовании входили в группу хорошего прогноза (Т<2a, ПСА< 10 нг/мл, показатель Глисона < 6) [13].
Из представленных работ становится понятно, что риск смерти от рака предстательной железы в течение 10 лет наблюдения минимален у пациентов с хорошо дифференцированными опухолями, ПСА<3нг/мл и временем удвоения ПСА < 3 лет. Однако, что произойдет, если срок наблюдения будет увеличен до 15 и до 20 лет? В этом отношении заслуживают внимания два крупных исследования.
Данные шведских авторов из университетского госпиталя Оребро проследили 15 и 20-летние результаты отсроченного лечения 223 пациентов локализованным раком простаты. Гормональное лечение проводилось при появлении клинических проявлений заболевания. На конец срока наблюдения только у 39 больных (17%) отмечена генерализация процесса. В большинстве случаев клиническая прогрессия отсутствовала во время первых 15 лет наблюдения. Однако, через 20 лет отмечалось существенное ухудшение показателей выживаемости, таких как выживаемость без признаков прогрессии (с 45% до 36%), выживаемость без метастазов (с 76.9% дo 51.2%), и специфической выживаемости (с 78.7% до 54.4%). Основываясь на полученных результатах, авторы приходят к выводу о необходимости раннего радикального лечения при ожидаемой продолжительности жизни пациентов превышающей 15 лет [9,11,12].
Напротив, исследование Albertsen et al (2005), говорит об отсутствии увеличения смертности от рака предстательной железы после 15 лет наблюдения. В его серии наблюдений 767 мужчин с локализованным раком простаты в возрасте 55-77 лет получали немедленное или отсроченное гормональное лечение. Медиана наблюдения составила 24 года. Пациенты с высоко дифференцированными опухолями (Глисон 2-4) имели крайне низкий риск смерти от рака предстательной железы, говорящий о нецелесообразности активного лечения данной категории больных [2].
Крайне интересным рандомизированным исследованием (SPG4), сравнивающим ранее хирургическое и отсроченное лечение 695 больных локализованным раком простаты, является работа, опубликованная Bill-Axelson et al (2005). Через 10 лет наблюдения клиническая прогрессия была отмечена у 25,4% (79) больных в группе наблюдения и 15,2% (50) в группе, подвергнутой радикальной простатэктомии. Общая смертность и смертность от рака простаты составили 32%(106) и 27%(89), 14,9% (50) и 9,6% (30%) соответственно. Исследование показало достоверное уменьшение риска смерти от рака предстательной железы в группе активного хирургического лечения. Тем не менее, авторы соглашаются, что преимущество выживаемости невелико и составляет лишь 5% при более значительном уменьшении риска местной прогрессии (25%) и появления отдаленных метастазов (10,2%). Важно отметить, что описанные преимущества общей и специфической выживаемости распространялись только на мужчин моложе 65 лет! В группе старше 65 лет результаты отсроченного гормонального и раннего хирургического не отличались [3]. Значение возраста ранее было продемонстрировано Gronberg H. (1994). Сокращение продолжительности жизни, ассоциированное с основным заболеванием, у пациентов старше 75 лет было в 10 раз ниже такового у молодых пациентов [10].
Говоря об отсроченном гормональном лечении локализованного рака нельзя не упомянуть недавно опубликованные результаты большого многоцентрового исследования ЕPC (Early Prostate Cancer). В группе больных, не получавших радикального лечения, проведение немедленной монотерапии антиандрогенами (Касодекс 150 мг/сутки) не только не приводило к улучшению выживаемости, а, напротив, достоверно ухудшало выживаемость больных локализованным раком простаты, по сравнению с группой пациентов, получающих плацебо (группа отсроченного лечения), что подтверждает положение о том, что ранее гормональное лечение не показано для данной категории больных [16].
Таким образом, немедленное лечение локализованного рака простаты в ряде случаев не приводит к улучшению онкологических результатов, снижая качество жизни за счет его побочных эффектов. По крайней мере, две трети пациентов группы хорошего прогноза могут находиться под наблюдением без ущерба для выживаемости в течение длительного времени. Следовательно, всем пожилым больным локализованным раком простаты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями может быть рекомендовано отсроченное лечение. Динамическое наблюдение может применяться также у молодых больных группы хорошего прогноза с большой ожидаемой продолжительностью жизни, информированных о риске отсроченного лечения, сознательно желающих избежать негативных последствий радикального лечения.
Вопрос отсроченного лечения местно-распространенного РПЖ изучен недостаточно. На сегодняшний день не проведено ни одного рандомизированного исследования, сравнивающего радикальную простатэктомию и лучевую терапию в комбинации с гормональной терапией у этой группы больных. Большинство пациентов с прогрессированием заболевания при проведении отсроченного лечения становятся кандидатами для гормональной терапии. Существуют сообщения о том, что гормональное лечение может быть безопасно отложено до появления метастазов без ущерба выживаемости. Концепция динамического наблюдения при местно-распространенном и диссеминированном раке предстательной железы была внедрена в клиническую практику в 1970-х годах, после окончания исследования VACURG (Veterans Administration Cooperative Urological Group). Эта работа продемонстрировала отсутствие увеличения летальности, обусловленной раком простаты, у пациентов данной категории при использовании отсроченного лечения [4]. Однако, когда отсроченное и немедленное лечение было сравнено в большом рандомизированном исследовании, проведенном группой MRC были получены противоположные результаты. С 1985 по 1993 гг. MRC (Medical Research Council Trial) рандомизировал 938 больных местно-распространенным и бессимптомным диссеминированным раком предстательной железы на немедленную (с момента установления диагноза) или отсроченную (при появлении клинических симптомов) гормонотерапию. Недостатком данного исследования является отсутствие стандартизации стадирования заболевания, затрудняющее сравнение результатов с другими работами. В данной серии наблюдений рак простаты являлся причиной смерти 67% больных, что значительно больше, чем 41% в исследовании VACURG. Работа MRC продемонстрировала увеличение общей и безрецидивной выживаемости при использовании немедленной гормонотерапии у пациентов с местно-распространенным и диссеминированным раком простаты. У мужчин, имевших метастазы на момент установления диагноза, показания к лечению появлялись, в среднем, через 9 месяцев наблюдения. К моменту смерти без лечения остались лишь несколько больных. Среди пациентов с диссеминированными опухолями отсроченное лечение приводило к повышению смертности с 76% до 80%. При этом у больных в группе наблюдения отмечено двухкратное повышение риска развития обструкции верхних мочевых путей, патологических переломов, компрессии спинного мозга и развития внекостных метастазов. Однако различий летальности у пациентов, не имевших отдаленных метастазов, между группами не выявлено [14]. При повторном анализе отдаленных результатов лечения больных, вошедших в группу MRC, выявлено сохранение преимущества только специфической выживаемости в группе, получавшей немедленную гормонотерапию. При длительных сроках наблюдения общая выживаемость у пациентов, находившихся под динамическим наблюдением и получавших раннее гормональное лечение, не различалась. При этом отсутствовали различия частоты кардиоваскулярных осложнений между когортами. Интересным представляется тот факт, что в группе немедленной гормонотерапии летальность от злокачественных опухолей другой локализации была значительно выше, чем после отсроченного лечения. Это может свидетельствовать о том, что эндокринное лечение, блокирующее развитие рака простаты, позволяет развиваться опухолям других локализаций, которые не реализовались бы клинически при более ранней гибели от аденокарциномы предстательной железы [15].
В исследование Adоlfson (1999) было включено 50 больных бессимптомным местнрораспространенным РПЖ. Средний срок наблюдения составил 169 месяцев. 5 и 10-летняя выживаемость составили 90% и 74%, вероятность жизни без лечения через 5 и 10 лет 40% и 30% соответственно. Авторы пришли к выводу, что отсроченное лечение возможно у пациентов с хорошо и умеренно-дифференцированным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет [1].
В 2004 г. EORTC GU (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Genito-urinary Group) опубликовала результаты протокола 30846, направленного на сравнение немедленной и отсроченной гормонотерапии у больных раком предстательной железы с метастазами в лимфатические узлы TxN1-3M0. В исследование вошло 302 пациента, не получавших радикального лечения первичной опухоли. Гормонотерапия была основана на хирургической или медикаментозной кастрации и антиандрогенной терапии в течение 1 месяца. При медиане срока наблюдения 9,6 лет 62,9% пациентов умерли, из них 76% - от рака предстательной железы. Немедленная гормонотерапия не приводила к достоверному увеличению выживаемости (HR 1.23 (95% CI 0,88 к 1,71)).
В подгруппе больных местнораспространенным раком простаты, вошедшим в исследование EPC, применение касодекса 150 мг/сутки улучшало безрецидивную выживаемость без улучшения общей выживаемости.
Таким образом, отсутствие статистически значимых различий выживаемости больных местно-распространенным раком простаты, находившихся под наблюдением или получавших немедленную гормонотерапию, диктует необходимость индивидуального подхода при выборе тактики у данной группы пациентов. При этом следует учитывать баланс между потенциальным увеличением продолжительности жизни при раннем и возможным преимуществом качества жизни при отсроченном проведении эндокринного лечения.
Литература
Комментарии