Гормональное лечение рака предстательной железы: монотерапия антиандрогенами

За последние годы рак предстательной железы вышел на 4 место по заболеваемости злокачественными опухолями среди мужчин, занимая первое место по величине прироста. Введение в клиническую практику рутинного определения ПСА привело к увеличению частоты выявления ранних стадий рака предстательной железы. Однако у 16% пациентов при первичном обращении уже имеются отдаленные метастазы, а рак простаты занимает 2 место по смертности среди злокачественных опухолей [1].

Выбор метода лечения рака предстательной железы определяется стадией заболевания. При локализованных формах заболевания успешно применяются радикальные виды лечения (хирургический и лучевой). К сожалению, методов эрадикации распространенных форм опухоли не существует. В 1941 г. Huggins и Hodges выявили стимулирующее действие андрогенов на рост клеток рака простаты. Учитывая уникальную андрогенную зависимость данной опухоли, больным местно-распространенным и диссеминированным раком предстательной железы с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни показано проведение гормональной терапии, подразумевающей блокаду андрогенной стимуляции опухоли [2].

Андрогенная блокада при раке простаты может осуществляться путем прекращения выработки андрогенов яичками за счет медикаментозной (агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ)) или хирургической кастрации, нарушения связывания андрогенов с их рецепторами при использовании антиандрогенов, или их сочетания (максимальная андрогенная блокада (МАБ)). \Золотым стандартом\ первой линии терапии диссеминированного рака простаты является кастрация в монорежиме или в сочетании с антиандрогенами [2].

Гормонотерапия распространенного рака предстательной железы носит паллиативный характер, в связи с чем, наряду с увеличением продолжительности жизни, весьма существенной целью проводимого лечения является улучшение ее качества. Снижение уровня тестостерона до кастрационного уровня ассоциировано с рядом побочных эффектов, таких как снижение либидо, импотенция, остеопороз, нарушения жирового обмена. Уменьшение сексуальной функции и физической активности приводят к существенному снижению качества жизни больных раком простаты, и являются крайне негативным фактором в популяции пациентов молодого возраста [2,3].

Монотерапия антиандрогенами является привлекательной альтернативой кастрации, которая может предотвратить побочные эндокринные эффекты, в том числе подавление сексуальной функции.

В настоящее время применяется 5 основных препаратов данного класса: стероидные антиандрогены - ципротерон ацетат и мегестрол ацетат, и нестероидные антиандрогены - флутамид, бикалутамид и нилутамид.

Стероидные антиандрогены блокируют С21-9 декарбоксилазу, ингибируя синтез андрогенов надпочечниками, и оказывают эстрогено-подобное блокирующее действие на высвобождение ЛГРГ. Кроме того, они обладают прямым блокирующим действием на взаимодействие андрогенов с их рецепторами. Их прогестивные побочные эффекты включают снижение либидо, импотенцию, нарушения липидного обмена и кардиотоксичность.

Нестероидные антиандрогены препятствуют связыванию тестостерона и дигидротестостерона с андрогенными рецепторами, не влияя на продукцию андрогенов, что позволяет сохранить лучшее качество жизни, чем при использовании кастрации. Нестероидные антиандрогены снижают внутриклеточную концентрацию тестостерона и дигидротестостерона. При этом сывороточный уровень тестостерона увеличивается по принципу обратной отрицательной связи. Часть избыточного сывороточного тестостерона конвертируется в эстрогены в периферических тканях, что обуславливает развитие соответствующих побочных эффектов (таблица 1).

Таблица 1.

Эндокринные эффекты антиандрогенов.

Первым нестероидным антиандрогеном, применявшимся в монотерапии, являлся флутамид, позволяющий сохранить сексуальную функцию у 80% больных. В одном исследовании продемонстрировано преимущество выживаемости и времени до прогрессирования при использовании диэтилстильбэстрола по сравнению с флутамидом. Однако при сравнении монотерапии флутамидом с МАБ и орхэктомией не выявлено различий выживаемости и времени до прогрессирования между группами.

Использование нилютамида в монотерапии диссеминированного рака простаты ограничено одним исследованием, включившем 26 больных. Частичный эффект достигнут в 38,5% случаев, медиана времени до прогрессирования составила 9 месяцев, медиана выживаемости - 23 месяца.

Ципротерон ацетат (ЦПА) в монотерапии изучался в ряде работ, в том числе в протоколе EORTC 30761, не выявившим различий выживаемости и времени до прогрессирования при использовании ЦПА и диэтилстильбэстрола. Ожидаются результаты протокола EORTC 30892, сравнивающем монотерапию ЦПА и монотерапию флутамидом.

В нескольких больших исследованиях сравнивали эффективность бикалютамида с хирургической и медикаментозной кастрацией. Бикалютамид в дозе 50 мг/сут уступал кастрации в отношении медианы выживаемости и времени до прогрессирования. Увеличение дозы антиандрогена до 150 мг позволило добиться результатов, аналогичным таковым при использовании МАБ. В большом рандомизированном исследовании, сравнивающем кастрацию и монотерапию бикалютамидом 150 мг/сут, при медиане срока наблюдения 6,3 года различий выживаемости и времени до прогрессирования между группами у пациентов со стадией М0 не выявлено. У больных с отдаленными метастазами (М1) кастрация была ассоциирована с преимуществом медианы продолжительности жизни в 6 недель. Однако при этом пациенты, получавшие бикалютамид, имели достоверно лучшие сексуальную функцию и качество жизни.

В метаанализе 8 исследований, включивших 2 717 больных, показано, что монотерапия антиандрогенами по сравнению с кастрацией действительно уменьшает частоту побочных эффектов, незначительно снижая выживаемость по сравнению с эстрогенами (ДСЭ), агонистами ЛГРГ и хирургической кастрацией [7].

Однако по данным ряда анкетных исследований, около 68% больных в возрасте 58-65 лет предпочитают сохранение потенции и либидо в ущерб преимуществу продолжительности жизни на 10-15% [6,8].

При анализе экономической целесообразности монотерапии антиандрогенами выявлено, что стоимость терапии пациентов, получающих монотерапию антиандрогенами, составляет $ 16 100 в год, что достоверно меньше, чем $ 46 300 в год при использовании МАБ.

В настоящее время самым эффективным антиандрогеном является бикалютамид, блокирующий связывание дигидротестостерона с рецепторами андрогенов. Его способность связывать андрогенные рецепторы в 4 раза превышает таковую у активного метаболита флутамида гидроксифлутамида [4]. В отличие от других антиандрогенов бикалютамид хорошо переносится больными и имеет длительное время полужизни, что позволяет назначать его однократно в течение суток. Кроме того, его эффективность прямо коррелирует с концентрацией в сыворотке крови [5].

Литература

• 1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г.//Онкоурология. - 2005. - № 1. - стр. 6 -9.
• 2. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. Москва. - 1999.
• 3. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Монотерапия касодексом в дозе 150 мг - новый метод гормонального лечения распространенных форм рака предстательной железы.//Урология. - 2002. -N.5 . - стр. 17-24.
• 4. Furr B.J.A. Casodex: preclinical studies.//Eur. Urol. - 1990. - suppl. 3. - v. 18. - pp. 22-25.
• 5. Furr B.J.A., Tucker H. The preclinical development of bicalutamide: Pharmacodynamics and mechanism of action.//Urol. - 1996. - v. 47. - pp. 14-25.
• 6. Mazur D.J., Hickman D.H.//J.Gen.Intern.Ved. - 1993. - v. 8. - N. 8. - pp. 374-377.
• 7. Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.//Ann. Intern. Med. - 2000. - v. 4. - N. 132 (7). - pp. 566-77.
• 8. Singer P.A., Tasch E.S., Stocking C.//J.Clin.Oncol. - 1991. - v. 9. - N. 2. - pp. 328-334.