Химиотерапия в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы

Введение.

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРПЖ) за последнее десятилетие стало одной из основных проблем, стоящих перед онкологами и урологами всего мира.

Основными методами терапии ГРПЖ в настоящее время являются:

1. Гормонотерапия второй линии.
2. Химиотерапия.
3. Симптоматическая лучевая терапия, применение радионуклидов (Sm153 , Sr89), бисфосфонаты.

Эффективность химиотерапевтических препаратов, применяемых в 80-е, начале 90-х гг. ХХ века для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы, составляла не более 4,5 - 8,7% [1,2]. При этом в схемах лечения в основном использовался 5-фторурацил, этопозид, циклофосфамид и доксорубицин. В течение многих лет в режиме монотерапии, а также в комбинации с антимикротубулиновыми химиопрепаратами у больных раком предстательной железы применялся эстрамустин. Так, в обзоре 18 клинических исследований, среди пациентов с ГРПЖ пролеченных эстрамустином был отмечен объективный ответ порядка 19%[3]. В 1996г. митоксантрон становится препаратом, одобренным Министерством по контролю качества продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения пациентов с ГРПЖ. Комбинация митоксантрона с преднизолоном показала свою эффективность в лечении симптоматического гормонорезистентного рака предстательной железы - снижении уровня болевого синдрома, улучшении качества жизни [4]. Проведенное позднее исследование, сравнивающее эффективность митоксантрона и преднизолона с монотерапией преднизолоном, используя основным критерием качество жизни пациентов, показало преимущество комбинированного лечения. Продолжительность улучшения качества жизни в группе митоксантрон/преднизолон составила 11 - 19 недель по сравнению с 3 - 7 в группе с преднизолоном[5]. Следует отметить, что ни в одном из проведенных исследований не было достигнуто увеличения выживаемости пациентов с ГРПЖ.

В 2004 г. были опубликованы результаты двух крупных международных рандомизированных исследований (ТАХ 327 и SWOG 9916) по лечению ГРПЖ с применением нового препарата группы таксанов - доцетаксела. В обоих исследованиях было достоверно показано преимущество доцетаксела в увеличении продолжительности жизни, снижении уровня болевого синдрома, показателей простатспецифического антигена (ПСА) и улучшении качества жизни пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы. Комбинация доцетаксела с эстрамустином в исследовании SWOG 9916 продемонстрировала увеличение продолжительности жизни до 18 месяцев по сравнению с 16 месяцами при использовании митоксантрона с преднизолоном[6]. Комбинация доцетаксела с преднизолоном, примененная в исследовании ТАХ 327, показала значительное увеличение выживаемости (18,9 месяцев по сравнению с 16,4 месяцами при использовании митоксантрона), более выраженное снижение уровня ПСА (45% против 32% (р=0.0005)), а также снижение уровня болевого синдрома: 35% против 22% (р=0.01), улучшение качества жизни пациентов[7].

Учитывая актуальность проблемы лечения больных ГРПЖ на базе урологического отделения ГУ-МРНЦ РАМН г. Обнинска было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности применения доцетаксела и митоксантрона в комбинации с преднизолоном у пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы.

Материалы и методы.

В исследование было включено 52 пациента с гормонорезистентным раком предстательной железы, проходивших лечение в урологическом отделении ГУ МРНЦ с 2000 по 2005 год. Больные были рандомизированны в две лечебные группы:

группа 1 (26 больных): Доцетаксел + Преднизолон;

группа 2 (26 больных): Митоксантрон + Преднизолон.

Возраст больных колебался от 47 до 78 лет (средний возраст - 63 года).

Все пациенты имели на момент начала лечения гистологическое подтверждение диагноза рака предстательной железы - большинство представлено низкодифференцированной и недифференцированной формами рака предстательной железы: 23(88,5%) больных в группе, где проводилось лечение Митоксантроном с Преднизолоном и 21(80,8%) в группе с Доцетакселом и Преднизолоном.

Среди обследованных больных у 24 пациентов определялись костные метастазы, у 9 метастазы в регионарные и отдаленные лимфатические узлы и у 19 человек поражение лимфоузлов и костей скелета. Уровень тестостерона у всех пациентов был ниже кастрационного (менее 8,7 нмоль/л). У основного количества больных уровень простатспецифического антигена составил 50 нг/мл и выше (при норме до 4нг/мл): у 15(57,7%) пациентов в группе лечения Доцетакселом и у 14(53,9%) пациентов в группе лечения Митоксантроном. Уровень ПСА <= 10нг/мл наблюдался у 4(15,4%) больных в группе с Доцетакселом и у 3(11,5%) в группе с Митоксантроном.

Из всех включенных пациентов, до развития гормонорезистентного рака предстательной железы, гормональная терапия в объеме двухсторонней орхэктомии и антиандрогенной блокады была проведена 47 больным, 11 пациентов получали лечение LH-RH аналогами и антиандрогенами, 5 больным проводилась эстрогенотерапия. Химиотерапевтическое лечение ранее получали 17 пациентов.

24 больным в прошлом проводилась дистанционная лучевая терапия, из них у 17 на область предстательной железы и у 7 пациентов на наиболее болезненные участки костных метастазов. Лечение радиофармпрепаратами (Sm153 или Sr89) до включения в исследование получили 2 больных.

Нами также проводилось изучение качества жизни больных гормонорезистентным раком предстательной железы на основании данных статуса активности и уровня болевого синдрома. В настоящей работе мы принимали во внимание только медицинскую составляющую такого многофакторного понятия как качество жизни пациента, не учитывая материально-социальную и эмоциональную стороны.

41 больной был включен со статусом активности \1\, 7 со статусом активности \2\ и 4 больных со статусом активности \3\ по версии ВОЗ. Распределение пациентов по болевой шкале ВОЗ представляло собой следующее: 11 больных с уровнем боли \0\, 21 пациент - уровень боли \1\, 16 больных - уровень боли \2\ и 4 больных с уровнем боли \3\. То есть, более 50% (78,8%) пациентов имели в той или иной мере выраженный болевой синдром, требующий приема аналгетических препаратов.

В таблице №1 приведена краткая характеристика больных до начала лечения.

Таблица №1. Характеристика больных до начала лечения.

После завершения обследования и рандомизации пациенты начинали получать лекарственную терапию по одной из схем: больные в первой группе получали Митоксантрон внутривенно, капельно, в дозе 12 мг/м2 каждый 21 день; пациентам во второй группе назначался Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно, капельно. Преднизолон в дозе 10 мг в сутки назначался больным, как в той, так и в другой группе, ежедневно, на протяжении всего курса лечения.

C целью профилактики возникновения реакций гиперчувствительности и синдрома задержки жидкости пациентам назначался дексаметазон в дозе 8 мг внутримышечно за 12 и 6 часов до введения доцетаксела и внутривенно капельно за 30 минут непосредственно перед введением. Для предотвращения нежелательных реакций гиперчувствительности пациентам назначался также димедрол 50мг и ранитидин 50 мг (либо фамотидин 20 мг) внутривенно капельно за 30 минут до инфузии доцетаксела.

Результаты лечения.

Лечение по схеме Доцетаксел + Преднизолон проведено двадцати шести больным гормонорезистентной формой рака предстательной железы. Всего в этой группе нами было проведено 119 циклов химиотерапии (от 1 до 10, в среднем 5 циклов). Двадцать два пациента (84%) получили три и более цикла химиотерапии. Четверо больных (16%) менее трех циклов: трое (12%) - два цикла и один больной (4%) - только один цикл химиотерапии Доцетакселом в виду прогрессирования основного заболевания.

В группе митоксантрон + преднизолон лечение проведено 26 пациентам. Из них 76,9% (20/26 больных) получили три и более цикла химиотерапии, 23,1% (6/26 больных) два и менее цикла. Всего нами в этой группе было проведено 120 циклов химиогормонотерапии.

Результаты лечения пациентов в обеих группах представлены в виде сравнительной оценки показателей выживаемости, объективного ответа со стороны пораженных лимфатических узлов и костей скелета, изменения уровня простатспецифического антигена, а также динамикой качества жизни больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

При сопоставлении группы лечения доцетакселом с группой митоксантрона по средней продолжительности жизни отмечается преимущество схемы включающей доцетаксел: 13,3 месяца (399 дня) против 9,8 месяцев (294 дня), соответственно показатели скорректированной выживаемости также говорят в пользу первой группы терапии. Данные отражены в графике представленном на рисунке 1.

Рисунок 1. Функция выживаемости в группах лечения доцетакселом и митоксантроном.

Как видно на графике, показатели двенадцатимесячной выживаемости составили 50,6% в группе с доцетакселом и 45,83% в группе с митоксантроном, в то время как на срок в два года эти показатели составили 30,37% и 11,45% соответственно.

При анализе показателей скорректированной безрецидивной выживаемости в обеих группах наблюдалась схожая тенденция: 1-годичная скорректированная безрецидивная выживаемость в группе пациентов с доцетакселом составила 25,64%. В группе лечения митоксантроном этот показатель составил только 7,61%. Данные представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Показатели выживаемости до прогрессирования в группах лечения Доцетакселом и Митоксантроном.

Нами также проводился анализ прогностических факторов, влияющих на выживаемость, для чего была применена модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Результаты использования модели представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты анализа прогностических факторов, влияющих на общую выживаемость в группах лечения доцетакселом и митоксантроном.

Из выше представленной таблицы видно, что основным фактором, влияющим на выживаемость больных в обеих группах, был уровень ПСА по окончании лечения (p=0,039835).

Основным фактором, влияющим на безрецидивную выживаемость больных в обеих группах, было время до прогрессирования уровня ПСА (p=0,015555). Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты анализа прогностических факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость в группах лечения доцетакселом и митоксантроном.

При сравнении результатов объективного ответа со стороны пораженных лимфатических узлов в группе лечения доцетакселом отмечается несколько более выраженный эффект, чем в группе митоксантрона: 61,5% (8 из 13 пациентов) по сравнению с 45,5% (5 из 11 пациентов). Стабилизация костного метастазирования зарегистрирована в 68% случаев у больных, получавших доцетаксел, и в 50% случаев у пациентов, получавших митоксантрон. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4. Динамика со стороны пораженных лимфоузлов и костей скелета в ответ на лечение Доцетакселом и Митоксантроном.

ПР-полная регрессия, ЧР-частичная регрессия, СТАБ-стабилизация

Частота ответа со стороны уровня простатспецифического антигена была выше в группе пациентов, получавших доцетаксел - 52,2%, чем у больных, получавших митоксантрон - 41,7%. Средняя продолжительность ответа по ПСА колебалась от 4 до 8,6 месяцев и достоверно не различалась в обеих группах. Данные отражены в сводной таблице 5.

Таблица 5. Продолжительность безпрогрессивного ответа по ПСА в группах лечения Доцетакселом и Митоксантроном.

При оценке качества жизни больных гормонорезистентным раком предстательной железы основное внимание уделялось уровню болевого синдрома и статусу активности пациентов в соответствии с критериями, одобренными ВОЗ. Сравнительный анализ полученных результатов показал преимущество схемы лечения доцетакселом. В целом следует отметить снижение градации болевого синдрома у 53,8% (14 из 26) пациентов в группе лечения доцетакселом и преднизолоном по сравнению с группой, получавшей митоксантрон, где не удалось добиться существенного снижения интенсивности болевого синдрома (количество больных, не требующих применения обезболивающих препаратов, увеличилось на 15,4%, в тоже время на 15,4%. повысилось и число пациентов получающих наркотические аналгетики). Данные приведены в таблице 6.

Таблица 6. Сравнительная характеристика болевого статуса больных в группах лечения Доцетакселом и Митоксантроном.

В отношении изменения статуса активности больных в обеих группах наблюдалась схожая динамика. Применение доцетаксела и преднизолона позволило повысить показатель статуса активности у 7,7% пациентов. В группе с митоксантроном и преднизолоном 7,7% больных улучшили этот показатель, в то время как у 7,7% пациентов статус активности снизился. Данные отражены в таблице 7.

Таблица 7. Сравнительная характеристика статуса активности больных в группах лечения Доцетакселом и Митоксантроном:

Побочные эффекты лечения в проведенном нами исследовании были представлены явлениями гематологической и негематологической токсичности. В группе лечения митоксантроном основным проявлением гематологической токсичности являлась анемия, отмечавшаяся у 26,9% пациентов. Среди явлений негематологической токсичности в данной группе больных отмечалась кардиотоксичность, проявлявшаяся в большинстве случаев ухудшением показателей ЭКГ: снижением вольтажа зубцов, увеличением интервала PQ. Лишь у одного больного (3,8%) было диагностировано клиническое ухудшение течения ишемической болезни сердца, потребовавшее интенсивной кардиотропной терапии и прекращения лечения после 4-х циклов. Снижение аппетита отмечено в 30,8% случаев, диарея 1-2 степени токсичности наблюдалась у троих больных, явления запора у двоих пациентов. Нежелательные реакции, включающие в себя утомляемость и алопецию, зарегистрированы в 46% и 11,5% случаев соответственно.

При проведении лечения в группе с доцетакселом ни в одном случае не потребовалось снижения дозы химиопрепарата из-за гематологической токсичности. Снижение уровня гемоглобина на фоне проводимого лечения наблюдалось у 19,2% больных. При этом анемия 1-степени отмечалась в 11,5% случаев, анемия 3 степени в 7,7% случаев. Следует отметить, что показатели гемоглобина восстанавливались через 1-2 месяца после окончания химиотерапии у большинства пациентов. Из явлений негематологической токсичности следует отметить алопецию 2 - 3 степени в 69% случаев; диарея 1 степени токсичности отмечена у девяти пациентов (34,6%) и 2 степени токсичности у одного больного(3,8%); утомляемость зарегистрирована у четырнадцати пациентов. Синдром задержки жидкости, характерный для химиотерапии доцетакселом наблюдался у 19,2% больных.

Заключение.

Таким образом, проведенное рандомизированное исследование по сравнению эффективности комбинации митоксантрона с преднизолоном и доцетаксела с преднизолоном показало, что средняя продолжительность жизни в схеме с доцетакселом составила 13,3 месяца против 9,8 месяцев в схеме с преднизолоном, показатели скорректированной выживаемости также достоверно выше в группе с доцетакселом. Эта схема имеет преимущество перед группой лечения митоксантроном и преднизолоном и по частоте регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, наблюдаемой в 61,5% случаев: у троих (23%) больных была зарегистрирована частичная регрессия со стороны пораженных лимфатических узлов, у одного пациента (7,5%) отмечалась полная регрессия и у четырех (31,0%) пациентов стабилизация метастатического процесса в лимфоузлах. В группе с митоксантроном этот показатель составил 45,5%. Снижение уровня ПСА более 50% от исходного удалось достигнуть у 52,2% больных при использовании комбинации доцетаксела с преднизолоном, в то время как в группе лечения митоксантроном только у 41,7% больных.

Применение схемы с доцетакселом позволило увеличить количество пациентов, не требующих приема аналгетических препаратов на 46,1% на фоне проводимой терапии. В тоже время полностью отказаться от приема наркотических препаратов с целью обезболивания смогли 11,5% больных. В целом следует отметить снижение градации болевого синдрома у 53,8% (14 из 26) пациентов в группе лечения доцетакселом и преднизолоном. Положительная динамика в данной группе наблюдалась также и в изменении статуса активности больных: применение доцетаксела и преднизолона позволило повысить показатель статуса активности у 7,7% пациентов.

В заключении хотелось бы отметить, что постоянно ведущиеся исследования в области молекулярной медицины открывают все новые данные о природе и течении гормонорезистентного рака предстательной железы. Стандартом лечения гормонорезистентного рака предстательной железы в настоящее время является комбинация Доцетаксела с преднизолоном, а перспективы лекарственной терапии связаны с разработкой новых схем на основе Доцетаксела в комбинации с \таргетной\ терапией и новыми классами противоопухолевых препаратов, что позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этого заболевания.

Список литературы.

• 1. Eisenberger MA, Simon R, O Dwyer PJ, et al. A reevaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol. 1985;3:827-841.
• 2. Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer. 1993;71:1098-1109.
• 3. Benson R, Hartley-Asp B. Mechanisms of action and clinical uses of estramustine. Cancer Invest. 1990;8:375-380.
• 4. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764.
• 5. Osoba D, Tannock IF, Ernst SD, et al. Health related quality of life in men with metastatic prostate cancer treated with prednisone alone or mitoxantrone and prednisone. J Clin Oncol 1999;17:1654-1663.
• 6. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain M, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantron and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1513-1520.
• 7. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantron plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512.