Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 два раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местно-распространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы.
У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во-первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во-вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости.
Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ.
Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам.
Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ.
Бисфосфонаты - это группа препаратов, являющихся аналогами пирофосфата, в которых кислород в цепи фосфор-кисолород-фосфор заменен на углерод, что обеспечивает связь с этих веществ с минеральной поверхностью кости.
Различные модификации в структуре цепи, обеспечивающей взаимодействие с костью, определяют эффективность различных бисфосфонатов. Бисфосфонаты первого поколения - этидронат и клодронат - считаются наименее эффективными. Из этих двух препаратов клодронат используется наиболее широко, преимущественно для купирования болей в костях, вызванных их метастатическим поражением. Памидронат - бисфосфонат второго поколения, который часто применяется для профилактики скелетных осложнений при раке молочной железы и множественной миеломе [3]. Препараты третьего поколения - ибандронат и золедронат (золедроновая кислота) - более чем в 100 раз эффективнее клодроната, что позволяет назначать их в значительно меньших дозах, и вводить внутривенно в виде менее продолжительных инфузий (15 мин против 120 мин для клодроната и памидроната).
Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема.
Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается.
В костных метастазах происходит разрушение костной ткани остеокластами под влиянием стимулирующего воздействия опухолевых клеток при помощи различных факторов, к которым относятся: родственный паратиреоидному гормону пептид, интерлейкин-6, -1, фактор некроза опухоли-альфа и макрофагальный воспалительный протеин-1альфа [5]. Такое разрушение кости происходит как в остеолитических, так и остеобластических метастазах и в конечном итоге приводит к костным осложнениям рака. Резорбция кости может принимать генерализованный характер при развитии вторичного гиперпаратиреоидизма из-за гипокальциемии, вызванной усиленным остеобластическим процессом в костях [6]. Гормональная антиандрогенная терапия, приводя к остеопорозу, может способствовать этому разрушению кости и прогрессированию костных метастазов [7].
У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9].
Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3-5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11].
В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15-минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек.
Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25-1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13].
Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15].
Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных.
Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной.
Нерандомизированные исследования, использовавшие памидронат, также первоначально показали обнадеживающий эффект [23, 24]. Однако в совокупном анализе двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контроллируемых исследований, спонсированных фармацевтической компанией Novartis, использовавших одинаковую схему - внутривенные инфузии 90 мг памидроната каждые 3 нед. в течение 27 нед. или плацебо у 378 больных РПЖ с костными болями вследствие метастазов - не выявлено существенной разницы в группах плацебо и памидроната в динамике болей и частоте костных осложнений [25].
В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%.
Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года.
Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15-мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из-за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке.
Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с >= 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены.
Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот-содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому.
Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30].
Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34].
Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно-чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.
Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ.
Рисунок 1.
Рисунок 2.
Комментарии